一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法

一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠100?500份，磷酸氢二钠10?20份，果糖100?200份，注射用水加至10000?20000份。本发明的配方中采用果糖作为辅料，既可以使冻干成形，又适用于高血糖患者；通过对冻干工艺的优化，通过提高预冻速度，快速将中间产品冻结至共晶点以下，缩短了冻干时间，使帕瑞昔布钠尽快脱离非干燥状态，确保产品稳定性，此外，冻干时间由24h以上缩短至14?17h，显著降低了企业能耗，降低了成本，经济效益显著。
【专利说明】
一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]帕瑞昔布钠是一种环氧合酶-2 (C0X-2)特异性抑制剂，属于抗关节炎药中的昔布 类镇痛药。英文名：Parecoxib Sodium，化学名称:N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯 基]磺酰基]丙酰胺钠盐。帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物。伐地昔布在临床剂量范围是选 择性环氧合酶-2(C0X-2)抑制剂，环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已存在C0X-1和C0X-2 两种异构体。研究显示C0X-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成，从而推测C0X-2 在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。
[0003] 根据临床前期常规安全性药理研究或多次给药毒性研究(剂量相当于人体最大帕 瑞昔布暴露剂量的2倍)的结果，帕瑞昔布对人类没有特殊的风险。然而，在狗和大鼠中进行 多次给药的毒性研究显示，两种动物对伐地昔布(帕瑞昔布的活性代谢物)的系统暴露水平 约为老年人类接受最大推荐剂量(80mg/天)后系统暴露水平的0.8倍。高剂量帕瑞昔布加重 皮肤感染并延迟其愈合，这与C0X-2抑制作用相关。帕瑞昔布在静注或肌注后经肝脏酶水 解，迅速转化为有药理学活性的物质一伐地昔布。静注后，伐地昔布的分布容积约为55升， 帕瑞昔布在体内快速并几乎完全地转化为伐地昔布和丙酸，血药半衰期约为22分钟。伐地 昔布主要在肝脏内消除，少于5%的伐地昔布通过尿液以原型形式排泄。帕瑞昔布钠用于手 术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠的推荐剂量为40mg，静脉注射(IV)或肌肉注射(IM)给药， 随后视需要间隔6-12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg。可直接进行快速静脉 推注，或通过已有静脉通路给药。肌肉注射应选择深部肌肉缓慢推注。疗程不超过3天。由于 帕瑞昔布与其它药物在溶液中混合出现沉淀，因此不论在溶解或是注射过程中，帕瑞昔布 严禁与其它药物混合。如帕瑞昔布与其它药物使用同一条静脉通路，帕瑞昔布溶液注射前 后须采用相容溶液充分冲洗静脉通路。
[0004] 注射用帕瑞昔布钠冻干制剂为帕瑞昔布钠加适宜冻干保护剂的无菌冻干品，为白 色或类白色的冻干块状或粉状物。现有的帕瑞昔布钠的配方组成为帕瑞昔布钠、甘露醇、磷 酸氢二钠、注射用水。
[0005] 现有的帕瑞昔布钠冻干制剂的冻干方法为:将配制并分装好的药液置冷冻干燥机 制品室板层，预冻2小时至-40°C保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空 栗，当真空栗读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5°C，保温8小时，升温至(TC继续 保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30°C并保温5小时以上，当 制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
[0006] 现有制备方法主要存在如下问题：1、帕瑞昔布钠是伐地昔布的前体药物，在水溶 液中稳定性较差，由于帕瑞昔布钠冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装 到冷冻干燥结束前，帕瑞昔布钠处于非干燥状态，产品质量不稳定。2、药液在冷冻干燥过程 中不易成型，外观剂型松散，有萎缩现象。3、在冷冻干燥过程中冻干时间超过24小时，冻干 时间越长，帕瑞昔布钠处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定；同时冻干时间越长， 能耗越大，生产成本越高。
[0007] 因此，对现有的帕瑞昔布钠生产现状进行改进很有必要。

【发明内容】

[0008] 本发明的目的是针对现有技术中帕瑞昔布钠制剂及制备方法存在的缺陷和不足， 提供一种新的帕瑞昔布钠冻干制剂及制备方法，该方法能够很好的克服现有技术存在的缺 陷和不足。为了实现上述目的，本发明采用的技术方案之一是：
[0009] -种帕瑞昔布钠冻干制剂，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠 100-500份，磷酸氢二钠10-20份，果糖100-200份，注射用水加至10000-20000份。
[0010] 优选地，为了进一步促进制剂的冻干成型性，所述帕瑞昔布钠冻干制剂是由包括 如下重量份的组分制备得到的：帕瑞昔布钠100-250份，磷酸氢二钠10-13份，果糖100份，注 射用水加至10000份；
[0011] 或，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠300-500份，磷酸氢二钠15-20 份，果糖200份，注射用水加至20000份。
[0012] 在优选的实施方式中，所述帕瑞昔布钠冻干制剂是由如下重量份的组分制备得到 的：帕瑞昔布钠100份，磷酸氢二钠10份，果糖100份，注射用水加至10000份；
[0013] 或，帕瑞昔布钠200份，磷酸氢二钠12份，果糖100份，注射用水加至10000份；
[0014]或，帕瑞昔布钠250份，磷酸氢二钠13份，果糖100份，注射用水加至10000份。
[0015]或，帕瑞昔布钠300份，磷酸氢二钠15份，果糖200份，注射用水加至20000份；
[0016]或，帕瑞昔布钠400份，磷酸氢二钠18份，果糖200份，注射用水加至20000份；
[0017]或，帕瑞昔布钠500份，磷酸氢二钠20份，果糖200份，注射用水加至20000份。
[00?8]所述的"重量份"为本领域技术人员公知的yg，mg，g，kg等单位，或为其倍数，如1/ 100,1/10等。例如，本发明的帕瑞昔布钠的配方为：帕瑞昔布钠100-500g，磷酸氢二钠10-2〇g，果糖 100_200g，注射用水加至 10000-20000mL。
[0019] 现有配方以甘露醇为辅料，在冻干过程中存在着不易成型，外观松散，萎缩的现 象，影响产品品质。
【申请人】发现以山梨醇替代甘露醇时，并不能够解决该问题，冻干过程中 依然易出现萎缩现象；以右旋糖酐替代甘露醇时，虽然可以改善冻干成型问题，但冻干时间 会延长，增加了企业成本；以麦芽糖替代甘露醇时，虽然也能够改善不易成形、松散、萎缩的 问题，但会带来新的问题，即冻干制剂在复溶时复溶时间延长。
【申请人】经过大量研究发现， 单独以果糖替代甘露醇作为辅料，能够很好的解决不易成型、外形松散、萎缩问题，不会带 来新的问题，且产品质量稳定，复溶性好。除此之外，由于果糖的代谢并不依赖胰岛素，而是 直接进入人体肠道内被人体所消化利用，果糖的升糖指数远远低于传统糖，所以，以果糖为 辅料制成的制剂能够很好的适用于高血糖患者。
[0020] 本发明的技术方案之二是：一种制备上述任意一种帕瑞昔布钠冻干制剂的方法， 包括对配制并分装好的药液进行冷冻干燥的步骤，所述冷冻干燥具体为：
[0021] (1)预冻：Ih内将分装后的产品温度降至-30°C以下，保温1.5~2.5h;
[0022] (2)-次干燥:于IOPa以下真空条件下，Ih内将预冻后的产品的温度升至-2°C~2 °C，保温3-4h;
[0023] (3)二次干燥:于10~15Pa真空条件下，Ih内将一次干燥后的产品的温度升至10~ 15°C，保温l_2h，然后Ih内继续升温至25~35°C，保温4~5h。
[0024] 其中，在预冻时，先将冷凝器温度预降至-40°C，然后产品进箱后再在Ih内将板层 温度快速降至-30°C，该冻干工艺通过提高预冻速冻，快速将中间产品冷结至共晶点以下， 缩短冻干时间，使帕瑞昔布钠尽快脱离非干燥状态，可以使帕瑞昔布钠的稳定性得到保证。
[0025] 在优选的实施方式中，所述冷冻干燥具体为：
[0026] (1)预冻：Ih内将分装后的产品温度降至-30°C~-35°C，保温Ih;
[0027] (2)-次干燥:于IOPa以下真空条件下，Ih内将预冻后的产品的温度升至(TC，保温 3 ~4h;
[0028] (3)二次干燥：于10~15Pa真空条件下，Ih内将一次干燥后的产品的温度升至12 °C，保温1~2h，然后Ih内继续升温至30°C，保温4~5h。
[0029 ]现有的帕瑞昔布钠的冻干时间一般为24h以上，采用本发明的冻干方法，冻干时间 缩短为14_17h，一方面，可以使帕瑞昔布尽快脱离非干燥状态，确保了其稳定性，实验表明， 本发明的帕瑞昔布钠冻干制剂在生产及放置过程中含量稳定，含量变化在2%左右，有效克 服了现有的冻干制剂在生产及放置过程中含量下降较多(达5%以上）的缺陷。另一方面，由 于冻干时间的缩短，企业能耗降低30%左右，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高产能 约30%，显著降低了企业成本。
[0030] 此外，本发明的干燥方法具有快速冷冻，梯度升温的特点，有助于产品快速冻干成 形并去除水分，确保产品质量。
[0031] 所述药液的配制分装可采用本领域常规的技术手段，本发明优选采用如下方式进 行，可进一步确保制剂的稳定性：
[0032] 将磷酸氢二钠溶于部分注射用水中，调节溶液pH为7.5~8.5，将帕瑞昔布钠溶于 该溶液中，检测并控制溶液pH值为7.5~8.5，得溶液①;将果糖溶于部分注射用水中，使用 活性炭搅拌吸附后，调节溶液pH值为7.5-8.5，得溶液②;合并溶液①和②，加入注射用水定 容至处方量，过滤并分装于瓶中，即得。
[0033] 优选地，配制溶液①使用注射用水量为总配制量体积的80 %左右，例如78 % -82%，配制溶液②使用注射用水量为总配制量体积的15%左右，例如13%-17%。
[0034]优选地，所述搅拌吸附为：向溶液中加入配制液重量0.03-0.07 %的活性炭，于室 温下搅拌吸附10_20min。进一步优选地，向溶液中加入配制液重量0.05%的针用活性炭，于 室温下搅拌吸附15min。
[0035]优选地，在药液配制过程中，采用磷酸或氢氧化钠水溶液作为pH调节剂。采用磷酸 作为pH调节剂，可与事先加入的辅料磷酸氢二钠形成缓冲体系，使药液的pH值与产品冻干 后再复溶的药液PH值保持一致，从而进一步保证产品质量。
[0036] 进一步优选地，两种pH调节剂的浓度为0.8-1.2mol/L，例如可采用lmol/L的磷酸 水溶液或Imo I /L的氢氧化钠水溶液。
[0037]在一种具体的优选实施方式中，所述药液的配制方法为:将磷酸氢二钠溶于部分 (配制量总体积的80%左右)注射用水中，使用lmol/L磷酸溶液调节溶液pH为7.5~8.5，将 帕瑞昔布钠溶解于该溶液中，检测溶液pH值，如果超出范围，则用lmol/L磷酸溶液或氢氧化 钠溶液调节溶液pH值为7.5~8.5，得溶液①;将果糖溶于部分(配制量总体积的15 %左右） 注射用水中，加入配制液重量0.05%的针用活性炭室温搅拌15min，过滤脱炭，用Imo 1/L氢 氧化钠溶液调节溶液pH值为7.5-8.5，得溶液②;合并溶液①和②，加入注射用水定容至处 方量，使用孔径〇. 22μπι的除菌滤膜过滤即得。
[0038] 所述分装可按照实际产品规格进行，例如，药液检测合格后，按每瓶ImL分装于2mL 管制瓶中，或按每瓶2mL分装于5mL管制瓶中。
[0039] 本发明涉及的原料及试剂均可为已知产品，可市购获得，或采用本领域常规技术 手段制备得到。
[0040] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，即得本发明各较佳 实施例。
[0041] 本发明通过对帕瑞昔布钠冻干制剂配方及冻干工艺的优化，使得产品易于冻干成 型，产品外观好，质量稳定，且有效降低了企业能耗，提高了产量，降低了成本。
【具体实施方式】
[0042] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0043] 实施例1
[0044] -种帕瑞昔布钠冻干制剂，由如下组分制备得到：帕瑞昔布钠100g，磷酸氢二钠 I Og，果糖I OOg，注射用水加至I OOOOmL。
[0045] 该实施例同时还提供上述冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0046] (1)配制药液:称取处方量无水磷酸氢二钠溶解于配制量体积80%注射用水中，用 lmol/L磷酸将所得溶液pH调整到8.0,将帕瑞昔布钠溶解于该溶液中，检测溶液pH值，超出 8.0，用lmo 1/L磷酸溶液或者lmo 1/L氢氧化钠溶液调整至8.0，得溶液①;称取处方量果糖溶 解于总配制量体积15%左右的注射用水中，加配制量0.05%的针用炭室温搅拌15分钟，过 滤脱炭，用pH调节剂lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值8.0，得溶液②;合并溶液①、溶液②，补 充注射用水定容至处方量，使用孔径〇.22μπι的除菌滤膜过滤后，完成药液配制。
[0047] (2)分装:药液半成品检验合格后，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻 干燥机制品室板层，待冷冻干燥。
[0048] (3)冷冻干燥:具体包括如下步骤：
[0049] A、预冻:首先将冷凝器温度预降至-40°C，产品进箱后在1小时内将板层温度快速 降至-30°C，保持低温状态2小时。
[0050] B、一次干燥:开启真空栗，保持真空度IOPa以下，1小时升温至(TC，保温3小时，进 行一次干燥。
[0051 ] C、二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至12°C(真空度控制在10_15Pa) 保温1小时，再升温1小时至30°C，保温4小时，冻干结束后，液压加塞即得成品。
[0052] 实施例2
[0053] 一种帕瑞昔布钠冻干制剂，由如下组分制备得到：帕瑞昔布钠250g，磷酸氢二钠 13g，果糖I OOg，注射用水加至I OOOOmL。
[0054]该实施例同时还提供上述冻干制剂的制备方法，其制备方法同实施例1，区别仅在 于:步骤A中，先将冷凝器温度预降值-42°C，产品进箱后在Ih内快速降至-31°C。
[0055] 实施例3
[0056] 一种帕瑞昔布钠冻干制剂，由如下组分制备得到：帕瑞昔布钠200g，磷酸氢二钠 12g，果糖I OOg，注射用水加至I OOOOmL。
[0057] 该实施例同时还提供上述冻干制剂的制备方法，其制备方法同实施例1，区别仅在 于:步骤A中，先将冷凝器温度预降值-42°C以下，产品进箱后在Ih内快速降至-31°C以下;步 骤C中，升温至30°C保温5h。
[0058] 实施例4
[0059] 一种帕瑞昔布钠冻干制剂，由如下组分制备得到：帕瑞昔布钠300g，磷酸氢二钠 15g，果糖200g，注射用水加至20000mL。
[0060]该实施例同时还提供上述冻干制剂的制备方法，其制备方法同实施例1，区别仅在 于：步骤（2)中，按每瓶2mL分装于5mL管制瓶中，步骤A中，先将冷凝器温度预降值-43°C以 下，产品进箱后在Ih内快速降至-32°C以下；步骤C中，Ih内将板层温度升温至12°C(真空度 控制在10-15Pa)保温2h，再Ih内升温至30°C保温5h。
[0061 ] 实施例5
[0062] 一种帕瑞昔布钠冻干制剂，由如下组分制备得到：帕瑞昔布钠400g，磷酸氢二钠 18g，果糖200g，注射用水加至20000mL。
[0063] 该实施例同时还提供上述冻干制剂的制备方法，其制备方法同实施例1，区别仅在 于：步骤（2)中，按每瓶2mL分装于5mL管制瓶中，步骤A中，先将冷凝器温度预降值-43°C以 下，产品进箱后在Ih内快速降至-32°C以下；步骤C中，Ih内将板层温度升温至12°C(真空度 控制在10-15Pa)保温2h，再Ih内升温至30°C保温5h。
[0064] 实施例6
[0065] 一种帕瑞昔布钠冻干制剂，由如下组分制备得到：帕瑞昔布钠500g，磷酸氢二钠 20g，果糖200g，注射用水加至20000mL。
[0066] 该实施例同时还提供上述冻干制剂的制备方法，其制备方法同实施例1，区别仅在 于：步骤（2)中，按每瓶2mL分装于5mL管制瓶中，步骤A中，先将冷凝器温度预降值-45°C以 下，产品进箱后在Ih内快速降至-33°C以下；步骤C中，Ih内将板层温度升温至12°C(真空度 控制在10-15Pa)保温2h，再Ih内升温至30°C保温5h。
[0067] 对比例1现有配方及工艺
[0068] 现有配方:帕瑞昔布钠200g，甘露醇200g，磷酸氢二钠10g，注射用水加至lOOOOmL。
[0069] 制备方法：
[0070] (1)药液配制：称取处方量无水磷酸氢二钠溶解于适量(配制量体积80%左右)注 射用水中，用lmol/L磷酸将所得溶液pH调整到8.0左右，将帕瑞昔布钠溶解于该溶液中，检 测溶液pH值，超出内控范围，用lmo 1/L磷酸溶液或者lmo 1/L氢氧化钠溶液调整，得溶液①。 再称取处方量甘露醇溶解于总配制量体积15%左右的注射用水中，加配制量0.05%的针用 炭室温搅拌15分钟，过滤脱炭，用pH调节剂lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值8.0，得溶液②，合 并溶液①、溶液②，补充注射用水定容至处方量，使用孔径〇.22μπι的除菌滤膜过滤后，完成 药液配制。
[0071 ] (2)分装:配制好的药液按Iml装2ml西林瓶灌装药液，置冷冻干燥机制品室板层。
[0072] (3)冷冻干燥:预冻2小时至_40°C保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束 后，开启真空栗，当真空栗读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5°C，保温8小时，升 温至(TC继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30°C并保温5 小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
[0073] 对比例2
[0074] -种帕瑞昔布钠冻干制剂，由如下组分制备得到：帕瑞昔布钠100g，磷酸氢二钠 I Og，果糖I OOg，注射用水加至I OOOOmL。
[0075] 上述制剂的制备方法同实施例1，区别仅在于冷冻干燥方法不同，具体为:预冻2小 时至-40°C保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空栗，当真空栗读数降 至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5 °C，保温8小时，升温至(TC继续保温3小时，当制品温 度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30°C并保温5小时以上，当制品温度与板层温度 再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。
[0076] 对比例3
[0077] -种帕瑞昔布钠冻干制剂，由如下组分制备得到：帕瑞昔布钠100g，磷酸氢二钠 I Og，果糖50g，注射用水加至I OOOOmL。
[0078] 该实施例同时还提供上述冻干制剂的制备方法，同实施例1。
[0079] 对比例4
[0080] 一种帕瑞昔布钠冻干制剂，由如下组分制备得到：帕瑞昔布钠500g，磷酸氢二钠 20g，山梨醇200g，注射用水加至20000mL。
[0081] 该冻干制剂的制备方法同实施例1，区别仅在于将果糖替换为山梨醇。
[0082] 为了进一步说明本发明的效果，将实施例1-6,对比例1-4的产品进行检测，结果如 表1-3所示。
[0083]表1:实施例1-6冻干制剂的检测结果

[0086] 表2:对比例I -4冻干制剂的检测结果 L0090」从上述结果扣以宥出：对比例1和2
中总降觯物超出/质量标准规定的彡0.8%，分 别为0.94%和1.03%，对比例2的澄清度也不符合质量标准;对比例3和4产品出现了部分萎 缩，且澄清度不符合质量标准;本发明方法制备得到的冻干制剂完全符合质量标准，品质良 好。此外，在冻干过程中对比例1 -4存在着喷瓶、掉底、破瓶、萎缩现象，实施例1-6的工艺方 法稳定，无上述情况发生。
[0091 ]稳定性加速实验
[0092] 对三个批号140805,140807和140809的产品进行稳定性加速实验，实验结果如表4 所示。其中：
[0093]批号140805的配方为：帕瑞昔布钠200g;磷酸氢二钠12g;果糖100g;注射用水加至 1000 Oml〇
[0094]批号140807的配方为：帕瑞昔布钠250g;磷酸氢二钠13g;果糖100g;注射用水加至 1000 Oml〇
[0095]批号140809的配方为：帕瑞昔布钠300g;磷酸氢二钠15g;果糖200g;注射用水加至 20000ml〇
[0096]三个批次产品的制备方法同实施例1。 Γ 00971 妄4趋？i?杜加迪说胳姑里
[0100] 含量稳定性分析
[0101] 对六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个 月末样品的含量变化分别为2.38%、2.42%、2.57%，平均为（2.46±0.10)%，1?0 = 4.06。 说明本发明的方法温度可靠。
[0102] 产品全项检测结果
[0103] 批号为140805的产品全项检测结果见表5;批号为140807的产品全项检测结果见 表6,批号为140809的产品全项检测结果见表7,结果显示三批产品均符合国家药品标准。
[0104] 表5批号140805全项检测结果(0月）
[0109] 表7批号140809全项检测结果(0月）
[0115] 表9批号140807全项检测结果(6个月）
[0119] 复溶性实验
[0120] 复溶性实验方法:取冻干制剂样品3瓶，分别用注射器注入l-2mL注射用水(pH6.0 左右），用秒表记录溶解时间至冻干粉完全溶解，记录溶解时间，取三次平均值。
[0121] 采用上述方法对本发明实施例1-6的冻干制剂进行实验，结果表明，复溶时间均不 超过10秒，复溶性良好。
[0122] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔 布钠100-500份，磷酸氢二钠10-20份，果糖100-200份，注射用水加至10000-20000份。2. 根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，由包括如下重量份的组分 制备得到:帕瑞昔布钠100-250份，磷酸氢二钠10-13份，果糖100份，注射用水加至10000份； 或，由包括如下重量份的组分制备得到：帕瑞昔布钠300-500份，磷酸氢二钠15-20份， 果糖200份，注射用水加至20000份。3. 根据权利要求1或2所述的帕瑞昔布钠冻干制剂，其特征在于，由包括如下重量份的 组分制备得到:帕瑞昔布钠100份，磷酸氢二钠10份，果糖100份，注射用水加至10000份； 或，帕瑞昔布钠200份，磷酸氢二钠12份，果糖100份，注射用水加至10000份； 或，帕瑞昔布钠250份，磷酸氢二钠13份，果糖100份，注射用水加至10000份； 或，帕瑞昔布钠300份，磷酸氢二钠15份，果糖200份，注射用水加至20000份； 或，帕瑞昔布钠400份，磷酸氢二钠18份，果糖200份，注射用水加至20000份； 或，帕瑞昔布钠500份，磷酸氢二钠20份，果糖200份，注射用水加至20000份。4. 制备权利要求1-3任一项所述帕瑞昔布钠冻干制剂的方法，其特征在于，包括对配制 并分装好的药液进行冷冻干燥的步骤，所述冷冻干燥具体为： (1) 预冻：lh内将分装后的产品温度降至-30°C以下，保温1.5~2.5h; (2) -次干燥:于10Pa以下真空条件下，lh内将预冻后的产品的温度升至-2°C~2°C，保 温3-4h; (3) 二次干燥：于10~15Pa真空条件下，lh内将一次干燥后的产品的温度升至10~15 °C，保温l_2h，然后lh内继续升温至25~35°C，保温4~5h。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述冷冻干燥具体为： (1) 预冻：lh内将分装后的产品温度降至-30°C~-35°C，保温lh; (2) -次干燥：于10Pa以下真空条件下，lh内将预冻后的产品的温度升至0°C，保温3~ 4h； (3) 二次干燥:于10~15Pa真空条件下，lh内将一次干燥后的产品的温度升至12°C，保 温1~2h，然后lh内继续升温至30°C，保温4~5h。6. 根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于:所述药液的配制分装方法为:将磷酸氢 二钠溶于部分注射用水中，调节溶液pH为7.5~8.5，将帕瑞昔布钠溶解于该溶液中，检测并 控制溶液pH值为7.5~8.5,得溶液①;将果糖溶于部分注射用水中，使用活性炭搅拌吸附 后，调节溶液pH值为7.5-8.5，得溶液②;合并溶液①和②，加入注射用水定容至处方量，过 滤并分装于瓶中，即得。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于:配制溶液①使用注射用水量为总配制量体 积的78%-82%，配制溶液②使用注射用水量为总配制量体积的13%-17%。8. 根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于:所述搅拌吸附为：向溶液中加入配制液 重量0.03-0.07 %的活性炭，于室温下搅拌吸附10-20min。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于：加入配制液重量0.05 %的针用活性炭，于 室温下搅拌吸附15min。10. 根据权利要求4-9任一项所述的方法，其特征在于：调节溶液pH值的试剂为磷酸或 氢氧化钠水溶液，优选二者的浓度为〇. 8-1.2mol/L。
【文档编号】A61K47/26GK106074399SQ201610466418
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月21日
【发明人】尹双青, 刘永宏, 刘甜甜
【申请人】马鞍山丰原制药有限公司