一种提高难溶性药物具栖冬青苷溶出度的药物组合物制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种提高难溶性药物具栖冬青苷溶出度的药物组合物，本药物组合物可以有效地提高具栖冬青苷的溶出度。通过固体分散技术、以及微粉化技术与药学上可以接受的稀释剂或载体，制备具栖冬青苷固体制剂，例如片剂，使难溶性的具栖冬青苷很快的从制剂中释放，产品质量稳定，溶出度高，有利于增加具栖冬青苷在人体内的吸收，有效提高生物利用度，并且易于制备，适合工业化生产。
【专利说明】
一种提高难溶性药物具栖冬青苷溶出度的药物组合物制备 方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，涉及使用固体分散技术、微粉化技术改善难溶性 药物具栖冬青苷的生物利用度的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 具栖冬青苷是治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血的1类中药。具栖冬青苷能明显减轻 犬十二指肠急性心肌缺血程度，缩小心肌缺血范围和梗死范围，能抑制LDH-LXK-MB活性升 高，有效保护心肌细胞，能减少心肌耗氧量，降低冠脉阻力，对改善心肌缺血程度及减少梗 塞面积作用显著。具栖冬青苷对小鼠阈下剂量戊巴比妥钠催眠无协同作用，对麻醉犬心律、 血压、心电图、呼吸频率和深度无影响。本化合物在甲醇或热乙醇中溶解，在水中略溶，在乙 醚中不溶。由于在水中溶解性差，具栖冬青苷存在溶出困难、严重影响了本品的生物利用 度。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于通过制剂方法，改善具栖冬青苷的溶出度，提高具栖冬青苷的 生物利用度。为实现上述目的本发明公开了如下的技术方案：
[0004] 将具栖冬青苷中加入水溶性载体材料，选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二 醇、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或几种，按具栖冬青苷与载体质量比为1:1~50混合，采用 球磨机或研钵，研磨制成具栖冬青苷分散体;与适当的稀释剂、粘合剂、崩解剂中一种或几 种进行混合即可。
[0005] 将在具栖冬青苷中加入0~1.5 %辅料，混匀，置粉碎机粉碎，即得粒径10~100μπι， 其中辅料选自乳糖、蔗糖、滑石粉或硬脂酸镁。经粉碎后具栖冬青苷粒径为10~100μπι，优选 10~50μπι;与适宜的稀释剂、粘合剂、崩解剂中一种或几种进行混合、制粒、制成片剂或装入 胶囊。
[0006] 本发明通过将具栖冬青苷微粉化，降低具栖冬青苷的粒度，增大药物比表面积，与 外界环境接触的面积越大，药物溶解越容易；或具栖冬青苷和亲水性非聚合物或水溶性辅 料混合、研磨，使其周围被大量的载体包括亲水性非聚合物或水溶性辅料包围，从而使降低 粒度的具栖冬青苷颗粒一方面不容易重新聚集即保证了具栖冬青苷的高度分散性，为具栖 冬青苷的加快溶出与吸收提供条件的同时，更主要地是，另一方面可提高难溶性具栖冬青 苷的可润湿性，具体地，当其遇胃肠液后，包覆在具栖冬青苷外面的载体材料因具有水易溶 性或亲水性，可使具栖冬青苷很快被润湿，而能够迅速在体内溶解与吸收，从而达到提高其 生物利用度的目的；优选为带有多个羟基的辅料如糖类和醇类物质时，具栖冬青苷还会和 其形成氢键而进一步增强具栖冬青苷的溶出。
[0007] 本发明的优越在于：
[0008] (1)本发明方法操作简便，成本低，简单实用，便于推广。与传统的典型工艺相比， 采用由本发明方法制备的具栖冬青苷分散体制得的制剂体外溶出快速，生物利用度高，在 10分钟的时候具栖冬青苷最高可有80%的溶出，在20分钟的时候具栖冬青苷最高可有98% 的溶出。
[0009] (2)无有机溶剂残留，无需对制剂进行残留监测，增加了制剂安全性。
[0010] (3)本发明方法制备得到的具栖冬青苷固体分散体流动性好、可压性好，稳定性 好，适合制备固体制剂如颗粒剂或片剂。
【具体实施方式】
[0011] 实施例1
[0012] (1)将具栖冬青苷过200目筛，将乳糖干燥过200目筛，备用
[0013] (2)将具栖冬青苷2g和18g乳糖混合均匀；
[0014] (3)将混合均匀后的物料利用研钵充分研磨1小时以上，过200目筛得固体分散体；
[0015] (4)取具栖冬青苷固体分散体粉末10g，6g微晶纤维素，0.5g羧甲基淀粉钠，用5% PVPK3O水溶液制粒，40 °C干燥整粒后，加入助流剂0.05g硬脂酸镁，混合均匀后，填装于3号胶 囊中（200粒）
[0016] 实施例2
[0017] (1)将具栖冬青苷过200目筛，将甘露醇干燥过200目筛，备用；
[0018] (2)将具栖冬青苷2g和18g甘露醇混合均匀；
[0019] (3)将混合均匀后的物料利用研钵充分研磨1小时以上，过200目筛得具栖冬青苷 固体分散体；
[0020] (4)取具栖冬青苷固体分散体粉末IOg，6g乳糖，0 · 35g羧甲基淀粉钠，用10 % PVPK30 水溶液制粒，40°C干燥整粒后，加入助流剂0.05g硬脂酸镁，混合均匀后，填装于3号胶囊中 (200粒）。
[0021] 实施例3
[0022] (1)将具栖冬青苷过200目筛，将蔗糖干燥过200目筛，备用；
[0023] (2)将具栖冬青苷2g和18g蔗糖混合均匀；
[0024] (3)将混合均匀后的物料利用研钵充分研磨1小时以上，过200目筛得具栖冬青苷 固体分散体；
[0025] (4)取具栖冬青苷固体分散体粉末10g，6g微晶纤维素，0.5g羧甲基淀粉钠，用3% PVPK3O水溶液制粒，40°C干燥整粒后，加入助流剂0.05g微粉硅胶，混合均匀后，用Φ = 5mm 冲头压片(200片）。
[0026] 实施例4
[0027] (1)将具栖冬青苷置气流粉碎机粉碎后，测得具栖冬青苷粒径(D5Q15ym，D 9Q30ym);
[0028] (2)取微粉后具栖冬青苷lg，稀释剂15g乳糖，崩解剂0.5g羧甲基淀粉钠混合均匀 后；
[0029] (3)用5 % PVPK3q水溶液制粒，40°C干燥，整粒后，加入助流剂0.05g硬脂酸镁，混合 均匀后，用Φ=5πιπι冲头压片(200片）。
[0030] 实施例5
[0031] (1)将具栖冬青苷置气流粉碎机粉碎后，测得具栖冬青苷粒径(D5Q18ym，D 9Q35ym);
[0032] (2)取微粉后具栖冬青苷lg，稀释剂15g蔗糖，崩解剂0.5g羧甲基淀粉钠混合均匀 后；
[0033] (3)用3 % PVPK3q水溶液制粒，40 °C干燥，整粒后，加入助流剂0.05g微粉硅胶，混合 均匀后，用Φ=5πιπι冲头压片(200片）。
[0034] 溶出度考察
[0035]将实施例1-5制得的样品与具栖冬青苷片进行溶出度测定。
[0036]测定条件:样品各6片/粒，照溶出度测定法（中国药典2015版附录XC第二法），以 0.1 %十二烷基硫酸钠水溶液900ml，转速为50rpm，依法操作，分别于5、10、15、20和30分钟 取样测定，结果如表1所示。
[0037]表1实施例1-5样品与具栖冬青苷片测定结果比较
LUUW」 通迓上还买施例~知，本友明将具栖苓肯甘进仃特足处埋，制得的組甘物浴出度 明显优于具栖冬青苷片，有利于增加药效成分在人体内的吸收，提高生物利用度，增加疗 效，并且制备方法简单易操作，节约能源，适合工业化放大生产。
【主权项】
1. 一种提高难溶性药物具栖冬青苷溶出度的药物组合物制备方法，其特征在于，采用 固体分散体技术、微粉化技术制备具栖冬青苷组合物，提高具栖冬青苷溶出度； 所述的固体分散体技术中，将具栖冬青苷中加入水溶性载体材料，采用研磨法制成具 栖冬青苷固体分散体，其中，所述具栖冬青苷与载体质量比为1:1~50,所述的水溶性载体 材料选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、蔗糖中的一种或几种； 所述的微粉化技术中，在具栖冬青苷中加入〇~1.5%辅料，混匀，置粉碎机粉碎，即得 粒径10~100μπι，其中辅料选自乳糖、蔗糖、滑石粉或硬脂酸镁。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的固体分散技术制备具栖冬青苷固体 分散体包括步骤，称取处方量的具栖冬青苷与载体材料混匀，置研磨设备中，充分研磨后， 过筛即得。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微粉化技术法制备具栖冬青苷固体 分散体，经粉碎后具栖冬青苷粒径为1~100μπι，优选10~50μπι。4. 权利要求1所述的药物组合物，其中的稀释剂选自：乳糖、甘露醇，微晶纤维素，羟丙 基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种;粘合剂选自：水，乙醇，淀粉浆，糖浆，PVP溶液， 羟丙基甲基纤维素溶液中的一种或几种;崩解剂选自：PVPP，CMS-Na，L-HPC，微晶纤维素，海 藻酸，海藻酸钠的一种或几种;润滑剂选自：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。5. 权利要求1任一项所述的药物组合物，其中的药物组合物为片剂、胶囊或颗粒剂的口 服固体制剂。6. 权利要求1任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行： (a) 将具栖冬青苷采用微粉化技术处理，控制粒径在ΙΟμπι~50μηι; (b) 将微粉化后的具栖冬青苷与稀释剂、粘合剂、崩解剂中一种或几种进行混合，制颗 粒； (c) 将颗粒与润滑剂或崩解剂中的一种或两种进行混合，制成颗粒剂、压片制成片剂或 者装胶囊。7. 权利要求1任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行： (a) 将具栖冬青苷经研磨处理后的固体分散体，与稀释剂、粘合剂、崩解剂中一种或几 种进行混合，制颗粒； (b) 将颗粒与润滑剂或崩解剂一种或两种进行混合，制成颗粒剂、压片制成片剂或者装 胶囊。8. 权利要求1任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于按如下的步骤进行： (a) 将具栖冬青苷经研磨处理后，与水溶性载体研磨处理后得到的固体分散体，与稀释 剂、粘合剂、崩解剂中一种或几种进行混合，制颗粒； (b) 将颗粒与润滑剂或崩解剂一种或两种进行混合，制成颗粒剂、压片制成片剂或者装 胶囊。
【文档编号】A61P9/10GK106074394SQ201610505464
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月1日
【发明人】董方言, 张英华, 陈人萍, 刘卫
【申请人】吉林省中医药科学院