用于水光注射的透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用
【专利摘要】本发明属于医学美容技术领域，具体涉及一种用于水光注射的透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用，所述凝胶包括以下重量份组分：10?30份的透明质酸钠、0.5?3份的甘油、0.5?1.5份的甘露醇、1?9份的pH调节剂和25?45份的等渗调节剂。本发明制备的用于水光注射的透明质酸钠凝胶，能够改善干燥、细纹、老化等多种皮肤问题，并可促进体内胶原蛋白再生和重建。
【专利说明】
用于水光注射的透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于医学美容技术领域，具体涉及一种用于水光注射的透明质酸钠凝胶及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 近年国内外医疗美容行业发展迅速，各类新兴美容技术在美容领域广泛应用，竞 争日益激烈。水光注射是时下国内外最先进的美容项目，能彻底解决护肤品不易被表皮吸 收的问题，快速有效给肌肤补水补养。水光注射利用负压multi针在皮肤真皮浅层注入人体 因衰老流失的透明质酸钠，使收紧的肌肤稳固在胶原支架上重新定位，渗入肌肤修复，可唤 醒人体修复机能，且与周围组织的亲和性好，可协助细胞质造成胶原蛋白，促进皮肤细胞正 常成长。使皮肤内吸收并储藏本身重量1000倍的水分，唤醒细胞再生机能，重现修复枯萎断 裂的细胞。在短时间内重塑紧致平滑富有弹性的肌肤，成为欧美明星名媛、皇室贵族钟爱的 逆龄术，风靡全球。
[0003] 水光注射的核心即为通过注射外源补充皮肤所需的透明质酸。透明质酸(HA)是皮 肤固有的生物物质，人体表皮和真皮中含有的HA总量占人体HA的一半以上，随着年龄增长， 皮肤老化，皮肤中HA含量下降，皮肤组织细胞和细胞间的水分含量降低，而皮肤的含水量与 HA的含量直接相关，以透明质酸为主组成的胶装基质所填充的空间减少，导致细胞排列紧 密，胶原蛋白失水硬化，皮肤变得粗糙、失去弹性继而出现皱纹。透明质酸(HA)是一种功能 独特、应用广泛的生物可吸收材料，以透明质酸钠为主要原料研究开发的透明质酸钠凝胶 经注射进入到人体皮肤真皮浅层，可保持皮肤内的水分，促进营养物质的供给和无用代谢 物的排泄。促进表皮细胞增殖和分化以及清除氧自由基，从而防止皮肤老化，起到美容和养 颜的作用。
[0004] 透明质酸(HA)是广泛存在于生物体中的一种天然保湿因子，Ig透明质酸至少持水 600g，透明质酸是由双糖单位D-葡萄糖醛酸与N-乙酰葡糖胺多次重复排列所组成的酸性大 分子多糖，具有独特的理化性质和生物学功能，广泛地应用于化妆品、食品和医药领域。HA 本身是一种构成人体的天然物质，所以对人体没有副作用和排斥反应。它对皮肤保湿有重 要作用，同20~30岁的肌肤相比，30~40岁时人体HA的含量是75%，40岁以上只有60%，皮 肤老化过程中人体会减少HA，且皮肤弹力下降，产生细纹。这时注入HA可以提升水分保持能 力，使皮肤滋润透亮。
[0005] 透明质酸能改善皮肤生理条件，为真皮胶原蛋白和弹性纤维的合成提供优越的外 部环境，加强营养物质的供给，起到护肤养颜的效果。研究表明，透明质酸可以阻止细胞中 一些酶的产生，减少自由基的形成，在防止自由基破坏细胞结构、产生脂质过氧化和引起肌 体衰老等方面起着重要作用;低分子量透明质酸具有抗炎、抑制病菌产生、保持皮肤光洁的 作用;为细胞增殖与分化提供合适的场所，直接促进细胞生长、分化、重建与修复等。
[0006] 甘油是常用的湿润剂，它可以通过促进糜蛋白酶样蛋白酶的活性，消化固定角质 细胞的桥粒结构，促进干性皮肤患者角质层桥粒降解，促进脱肩；也可以防止角质层脂质在 湿度低的情况下结晶，保持层状结构。
[0007]甘露醇又称D-甘露糖醇，分子式C6Hi4〇6,分子量182.17,是一种人们熟悉的六元 醇，与山梨醇为同分异构体。它是一种不吸湿、无臭、白色或无色的结晶粉末。最早发现甘露 醇存在于南瓜、蘑菇、洋葱与海藻等植物中，在自然界中广泛存在于海藻及某些水果、树木 中。可以说，在自然发展历史上，甘露醇是最早进入人们生活的一种功能性糖醇。甘露醇作 为一种六元糖醇，除具有性质稳定、生理代谢不需要胰岛素等特点外，还具有自己独特的生 理性能。甘露醇进入体后，可以自由地从肾小球滤过，且肾小管对甘露醇的重吸收机有限， 在药理学上无活性，在人体内也很少代谢，也不易通过毛细血管进入组织。在向体内注射甘 露醇后，甘露醇分子只能在血管内流动，使组织与血管内系统产生渗透梯度，促进液体从组 织流向血管，迅速提高血浆渗透压，是组织中过多的水分向血浆转移，然后通过肾脏排泄系 统排出体外，达到利尿排水的作用。
【发明内容】
[0008] 本发明主要提供了一种用于水光注射的透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用，能 够改善干燥、细纹、老化等多种皮肤问题，并可促进体内胶原蛋白再生和重建。其技术方案 如下：一种用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其包括以下重量份组分：10-30份的透明质酸 钠、0.5-3份的甘油、0.5-1.5份的甘露醇、1-9份的pH调节剂和25-45份的等渗调节剂。
[0009] 优选的，透明质酸钠为分子量50-100万道尔顿的中分子量透明质酸钠或分子量5-30万道尔顿的低分子量透明质酸钠。
[0010] 优选的，所述透明质酸钠凝胶为透明质酸钠、甘油、甘露醇、pH调节剂和等渗调节 剂溶于水中制得，透明质酸钠凝胶的质量浓度为l〇-15mg/ml。
[0011] 优选的，pH调节剂为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合液，其中磷酸二氢钠的含量 为0.5-5.5重量份，磷酸氢二钠的含量为0.5-3.5重量份。
[0012] 优选的，等渗调节剂为氯化钠。
[0013] 优选的，透明质酸钠凝胶的pH为6.5-7.5,渗透压为250-350毫渗透量/升。
[0014] -种水光注射的透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：
[0015] (1)精密称取处方量的pH调节剂和等渗调节剂至足量灭菌水中，搅拌使完全溶 解，制得磷酸盐缓冲液，湿热灭菌，备用；
[0016] (2)量取处方量的甘油和甘露醇，加入灭菌后的磷酸盐缓冲液中，与缓冲液混合均 匀；
[0017] (3)用0.22μπι的微孔滤膜对步骤(2)制得的混合液进行过滤除菌；
[0018] (4)称取处方量的透明质酸钠，加入过滤后的混合液中；
[0019] (5)放置于摇床振摇，使透明质酸钠充分溶解至无可见凝絮块状，静置至无气泡， 得透明无色粘弹性注射液；
[0020] (6)将透明无色粘弹性注射液湿热灭菌，即得无菌的透明质酸钠凝胶。
[0021] 优选的，步骤（1)中湿热灭菌的条件为12TC灭菌30min，步骤(6)中湿热灭菌的条 件为124°C灭菌4min。
[0022] 用于水光注射的透明质酸钠凝胶在人面部医学美容中的应用，其中，透明质酸钠 凝胶的面部注射一次用量为2-3ml，注射周期为一月一次，治疗周期为6-12月。
[0023] 采用上述水光注射的透明质酸钠凝胶，本发明具有以下优点：
[0024] 透明质酸钠、甘油和甘露醇组合的透明质酸钠凝胶，通过物理方式外源补充皮肤 所需的保湿剂透明质酸钠，帮助皮肤进行深层补水和弹性恢复，甘油帮助增强保湿效果，少 量的甘露醇具有预防水肿的作用，中分子量和低分子量的透明质酸钠凝胶可满足临床使用 的便利性，用户使用感受佳，可有效改善干燥、细纹、老化等多种皮肤问题，并可促进体内胶 原蛋白再生和重建，在医学美容领域具有很好的应用前景。
【具体实施方式】
[0025] 1.透明质酸钠凝胶配方
[0026] 一种用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其包括以下重量份组分：10-30份的透明 质酸钠、0.5-3份的甘油、0.5-1.5份的甘露醇、1-9份的pH调节剂和25-45份的等渗调节剂。 [0027] 其中，透明质酸钠为分子量50-100万道尔顿的中分子量透明质酸钠或分子量5_30 万道尔顿的低分子量透明质酸钠。
[0028] pH调节剂为0.5-5.5重量份的磷酸二氢钠和0.5-3.5重量份的磷酸氢二钠组成。 [0029]等渗调节剂为氯化钠。
[0030] 2.制备方法
[0031] (1)精密称取处方量的pH调节剂和等渗调节剂至足量灭菌水中，搅拌使完全溶解， 制得磷酸盐缓冲液，121°C湿热灭菌30min，备用；
[0032] (2)量取处方量的甘油和甘露醇，加入灭菌后的磷酸盐缓冲液中，与缓冲液混合均 匀；
[0033] (3)用0.22μπι的微孔滤膜对步骤(2)制得的混合液进行过滤除菌；
[0034] (4)称取处方量的透明质酸钠，加入过滤后的混合液中；
[0035] (5)放置于摇床振摇，使透明质酸钠充分溶解至无可见凝絮块状，静置至无气泡， 得透明无色粘弹性注射液；
[0036] (6)将透明无色粘弹性注射液124°C湿热灭菌4min，即得无菌的透明质酸钠凝胶；
[0037] (7)无菌条件下分装至注射器中，加塞，包装。
[0038] 一、具体实施例 [0039] 实施例1
[0040] 1.透明质酸钠凝胶配方
[0041] -种用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其由20重量份分子量为100万道尔顿的中 分子量透明质酸钠、2重量份的甘油、1重量份的甘露醇、5.5重量份的磷酸二氢钠、0.5重量 份的磷酸氢二钠和30重量份的氯化钠溶于灭菌水制成。
[0042] 上述透明质酸钠凝胶的质量浓度为12mg/ml，pH为7,渗透压为250毫渗透量/升。
[0043] 2.制备方法
[0044] (1)精密称取处方量的pH调节剂和等渗调节剂至足量灭菌水中，搅拌使完全溶解， 制得磷酸盐缓冲液，121°C湿热灭菌30min，备用；
[0045] (2)量取处方量的甘油和甘露醇，加入灭菌后的磷酸盐缓冲液中，与缓冲液混合均 匀；
[0046] (3)用0.22μπι的微孔滤膜对步骤(2)制得的混合液进行过滤除菌；
[0047] (4)称取处方量的透明质酸钠，加入过滤后的混合液中；
[0048] (5)放置于摇床振摇，使透明质酸钠充分溶解至无可见凝絮块状，静置至无气泡， 得透明无色粘弹性注射液；
[0049] (6)将透明无色粘弹性注射液124°C湿热灭菌4min，即得无菌的透明质酸钠凝胶；
[0050] (7)无菌条件下分装至注射器中，加塞，包装。
[0051 ] 实施例2
[0052] 1.透明质酸钠凝胶配方
[0053] 一种用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其由30重量份分子量为30万道尔顿的低分 子量透明质酸钠、〇 . 5重量份的甘油、1.5重量份的甘露醇、0.5重量份的磷酸二氢钠、3.5重 量份的磷酸氢二钠和25重量份的氯化钠溶于灭菌水制成。
[0054] 上述透明质酸钠凝胶的质量浓度为10mg/ml，pH为6.5，渗透压为300毫渗透量/升。
[0055] 2.制备方法
[0056] (1)精密称取处方量的pH调节剂和等渗调节剂至足量灭菌水中，搅拌使完全溶解， 制得磷酸盐缓冲液，121°C湿热灭菌30min，备用；
[0057] (2)量取处方量的甘油和甘露醇，加入灭菌后的磷酸盐缓冲液中，与缓冲液混合均 匀；
[0058] (3)用0.22μπι的微孔滤膜对步骤(2)制得的混合液进行过滤除菌；
[0059] (4)称取处方量的透明质酸钠，加入过滤后的混合液中；
[0060] (5)放置于摇床振摇，使透明质酸钠充分溶解至无可见凝絮块状，静置至无气泡， 得透明无色粘弹性注射液；
[0061] (6)将透明无色粘弹性注射液124°C湿热灭菌4min，即得无菌的透明质酸钠凝胶；
[0062] (7)无菌条件下分装至注射器中，加塞，包装。
[0063] 实施例3
[0064] 1.透明质酸钠凝胶配方
[0065] -种用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其由10重量份分子量为5万道尔顿的中分 子量透明质酸钠、3重量份的甘油、0.5重量份的甘露醇、0.5重量份的磷酸二氢钠、0.5重量 份的磷酸氢二钠和45重量份的氯化钠溶于灭菌水制成。
[0066] 上述透明质酸钠凝胶的质量浓度为15mg/ml，pH为7.5，渗透压为350毫渗透量/升。
[0067] 2.制备方法
[0068] (1)精密称取处方量的pH调节剂和等渗调节剂至足量灭菌水中，搅拌使完全溶解， 制得磷酸盐缓冲液，121°C湿热灭菌30min，备用；
[0069] (2)量取处方量的甘油和甘露醇，加入灭菌后的磷酸盐缓冲液中，与缓冲液混合 均匀；
[0070] (3)用0.22μπι的微孔滤膜对步骤(2)制得的混合液进行过滤除菌；
[0071 ] (4)称取处方量的透明质酸钠，加入过滤后的混合液中；
[0072] (5)放置于摇床振摇，使透明质酸钠充分溶解至无可见凝絮块状，静置至无气泡， 得透明无色粘弹性注射液；
[0073] (6)将透明无色粘弹性注射液124°C湿热灭菌4min，即得无菌的透明质酸钠凝胶；
[0074] (7)无菌条件下分装至注射器中，加塞，包装。
[0075] 对照组I
[0076] 一种水光治疗的药物组合物，其包括以下组分:0.5wt %的高分子量透明质酸钠、 0.3wt %的中分子量透明质酸钠 、Iwt %的低分子量透明质酸钠 、Iwt %的寡聚透明质酸钠、 2wt%的胶原蛋白、0.8wt%的辅剂、重组人表皮生长因子，余量为水，重组人表皮生长因子 的浓度为lug/ml，辅剂含0.2wt %的磷酸二氢钠、0.2wt %的磷酸氢二钠和0.4wt %的氯化 钠；尚分子量透明质酸钠的分子量为140万道尔顿，中分子量透明质酸钠的分子量为90万道 尔顿，低分子量透明质酸钠的分子量为25万道尔顿，寡聚透明质酸钠的分子量为7000道尔 顿。
[0077] 二、性能测试
[0078] 1.稳定性试验
[0079] 取实施例1 -3和对比例1制备的透明质酸钠凝胶，置于40°C、RH20 %环境中，检测加 速条件下制剂的性状、有效成分的含量、酸碱度、黏度、渗透压有无变化，稳定性数据见表1。 [0080]表1稳定性试验结果
[0083]经六个月考察可知，实施例1-2制备的凝胶制剂除黏度略有下降外，其他指标无明 显变化，因此也可推测在室温下制剂24个月稳定。而对比例1制备的药物组合物的HA含量、 PH、黏度、渗透压及耐菌性能均有不同程度的改变，说明对比例1中的药物组合物的稳定性 不够，不利于长期保存使用。
[0084] 2.动物皮肤刺激性试验
[0085]目的：以兔子为试验对象，进行皮肤刺激试验研究，考察透明质酸钠凝胶在试验条 件下产生刺激反应的潜能。
[0086]样品:实施例1制备的透明质酸钠凝胶样品及对比例1的药物组合物。
[0087] 动物:健康新西兰白兔3只。
[0088]实验操作:将透明质酸钠凝胶样品单次直接接触兔脊柱两侧的皮肤24h，将纱布块 同法接触作为对照。于接触后(24±2)h、（48±2)h、（72±2)h，对接触部位红斑、水肿记分， 并计算原发性刺激指数(ΡΠ )。
[0089]评价指标:评分标准按表2进行。
[0090]表2皮肤反应记分标准
[0092]试验结果如表3所示：
[0093]表3皮肤刺激性试验结果
[0095] 注:ER:红斑;ED:水肿。
[0096] 原发性刺激指数(ΡΠ )=0.0。
[0097] 由此可知，在本次试验条件下，该透明质酸钠修护生物凝胶家兔皮肤反应刺激指 数为0.0。
[0098] 3.皮肤含水量测试
[0099] 取实施例1-3准备完成的各组凝胶分别面部注射后，用皮肤水分测定仪测定注射 前后的皮肤水分含量变化，结果见表4。结果表明，实施例1-3的面部含水量均较高。
[0100] 表4皮肤含水量测试结果
[0102] 4.皱纹和皮肤弹性改善测试
[0103] 取实施例1-3制备完成的各组凝胶分别面部注射后，统计注射前后的皱纹评分，结 果见表5,评分为1-9分，将皱纹平分为9级，1分为无皱纹，9分为皱纹多且深，发现第四组注 射后皱纹评分改善最明显。Fitzpatrick皮肤弹性评分也为1分最好，9分最差，结果见表6。 由表5和表6可知，注射了实施例1-3的凝胶后皱纹及皮肤弹性评分有明显变化，说明实施例 1-3制备的凝胶具有良好的抗皱性和改善皮肤弹性性能。
[0104]表5皱纹测试结果
[0108]对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种 相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围 之内。
【主权项】
1. 一种用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其包括以下重量份组分：10-30份的透明质酸 钠、0.5-3份的甘油、0.5-1.5份的甘露醇、1-9份的pH调节剂和25-45份的等渗调节剂。2. 根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其特征在于:透明质酸钠为 分子量50-100万道尔顿的中分子量透明质酸钠或分子量5-30万道尔顿的低分子量透明质 酸钠。3. 根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其特征在于:所述透明质酸 钠凝胶为透明质酸钠、甘油、甘露醇、pH调节剂和等渗调节剂溶于水中制得，透明质酸钠凝 胶的质量浓度为l〇_15mg/ml。4. 根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其特征在于:pH调节剂为磷 酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合液，其中磷酸二氢钠的含量为〇. 5-5.5重量份，磷酸氢二钠的 含量为〇. 5-3.5重量份。5. 根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其特征在于:等渗调节剂为 氯化钠。6. 根据权利要求1所述的用于水光注射的透明质酸钠凝胶，其特征在于:透明质酸钠凝 胶的pH为6.5-7.5，渗透压为250-350毫渗透量/升。7. -种如权利要求1-6任一项所述的水光注射的透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征 在于:包括以下步骤： (1) 精密称取处方量的pH调节剂和等渗调节剂至足量灭菌水中，搅拌使完全溶解，制得 磷酸盐缓冲液，湿热灭菌，备用； (2) 量取处方量的甘油和甘露醇，加入灭菌后的磷酸盐缓冲液中，与缓冲液混合均匀； (3) 用0.22μπι的微孔滤膜对步骤(2)制得的混合液进行过滤除菌； (4) 称取处方量的透明质酸钠，加入过滤后的混合液中； (5) 放置于摇床振摇，使透明质酸钠充分溶解至无可见凝絮块状，静置至无气泡，得透 明无色粘弹性注射液； (6) 将透明无色粘弹性注射液湿热灭菌，即得无菌的透明质酸钠凝胶。8. 根据权利要求7所述的水光注射的透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于：步骤 (1)中湿热灭菌的条件为121°C灭菌30min，步骤(6)中湿热灭菌的条件为124°C灭菌4min。9. 权利要求1-6任一项所述的用于水光注射的透明质酸钠凝胶在人面部医学美容中的 应用。10. 根据权利要求9所述的用于水光注射的透明质酸钠凝胶在人面部医学美容中的应 用，其特征在于:透明质酸钠凝胶的面部注射一次用量为2-3ml，注射周期为一月一次，治疗 周期为6-12月。
【文档编号】A61K8/04GK106074213SQ201610471164
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月24日
【发明人】刘志雯
【申请人】上海建华精细生物制品有限公司