一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种具有治疗胃酸相关性疾病作用的钾离子竞争性酸阻滞剂：富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法。本发明克服了主药富马酸氟呐普拉赞的水溶性差的缺陷，采用磺丁基醚?β?环糊精或者羟丙基?β?环糊精的包合形式进行増溶，制备所得的注射剂具有稳定性好，安全性高，长期放置不沉淀等优势，能够满足不方便口服给药病人的用药需求。
【专利说明】
一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种可逆型质子栗抑制剂，即富马酸氟 呐普拉赞的注射剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 消化性溃疡是常见的多发病之一，随着社会发展，人民生活方式的变化，消化性溃 疡的发病率正逐年增高。针对这种胃酸相关性的疾病，目前抑酸作用最强的一类药物包含 有：奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑等。由于上述质子栗抑制（PPI)剂存在夜间酸 反跳现象，影响治疗效果，由此衍生出了抑制胃酸分泌的新方向，也即：钾离子竞争性酸阻 滞剂（P-CAB)。与传统PPI不同，P-CAB通过竞争性抑制质子栗（H+，K+-ATPase)中的K+起 作用，是一种可逆的钾离子拮抗剂。基于与不可逆的PPI如奥美拉唑不同的机制，其发挥作 用不依赖与胃酸中药物的酸激活或质子栗的分泌状态，临床上能够显著降低夜间酸突破发 生的概率。
[0003] 富马酸氟呐普拉赞，代号TAK-438 (5- (2-氟苯基)-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰 基）-1Η-吡咯-3-甲胺富马酸盐)，结构式如下所示，它是由武田制药研制的一种钾离子竞 争性酸阻滞剂，竞争性的阻断H+，K+-ATP酶(质子栗)K+结合位点，抑制了 K+对H+，K+-ATP 酶(质子栗）的结合作用，从而抑制了胃酸分泌。
[0004] 体外实验表明，该化合物能够可逆性抑制质子栗的能力是普通PPI如兰索拉唑的 400倍，其相对于质子栗（H+，K+-ATPase)的抑制选择性在500倍以上。在培养的兔胃腺组 织中，TAK-438比兰索拉唑显示出更高的富集率和更慢的清除率，这使其在体内拥有更强的 效能和更持久的抑酸作用，更好地控制症状、缓解胃食管反流（GERD)、消化道溃疡和其它胃 酸相关症状。其具有优先抑制胃酸分泌，持续时间长等优点，临床使用时每天的给药剂量也 大大降低，为20mg/天。
[0005] 总之，与传统的不可逆质子栗抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑等）相比，可逆的质 子栗抑制剂具有以下优点：（1)起效迅速，第1天给药就会达到最大的抑酸效果；（2) 口服 给药，不受胃酸破坏影响，毋需做成肠溶给药形式；（3)对夜间酸突破现象有一定的改善做 用。
[0006] 但是，富马酸氟呐普拉赞的水溶性差，临床前试验显示动物口服利用度仅为10%， 极大限制了该药物发挥其抑制胃酸分泌和治疗胃酸相关疾病的作用。由于水溶性差的限制 因素，目前其剂型主要是固体剂型，例如片剂，但是仍然无法满足吞咽困难以及其他不适合 使用片剂的病人的需求。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂及其制备方法，弥补了目 前市场上只有富马酸氟呐普拉赞片剂的空白，满足了一部分吞咽困难以及其他不适合使用 片剂的病人的药用需求。同时，本发明制备的富马酸氟呐普拉赞的注射剂，质量稳定可靠， 即使在高温和低温环境中也表现出良好的物理化学稳定性，其制备工艺操作简便，方便实 施，具备良好的工业化大生产的前景。
[0008] 本发明的目的之一，是提供一种氟呐普拉赞及其可药用盐的注射剂，其特征在于， 其中，"氟呐普拉赞"的化学式为：5- (2-氟苯基）-N_甲基-1- (3-吡啶基磺酰基）-1Η-吡 咯-3-甲胺；"可药用盐"选自：硫酸，磷酸，苯甲酸，乳酸，谷氨酸，焦谷氨酸，烟酸，丙二酸， 扁桃酸，以及富马酸中的一种。
[0009] 进一步地，本发明的是一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂，包含有主药富马酸氟呐 普拉赞，协助包合剂，环糊精衍生物，以及药学上可接受其他辅料，其应用形式为小容量注 射剂，大容量输液，以及冻干粉针；其中，所述"协助包合剂"选自硫辛酸，赖氨酸中的一 种；所述环糊精衍生物选自：羟丙基-β-环糊精，磺丁基醚-4-β-环糊精，或者磺丁基 醚-7-β-环糊精中的一种。
[0010] 进一步地，根据本发明的注射剂，还包含有溶液稳定剂，该稳定剂选自PEG400， PVP-K30,右旋糖苷70中的一种。
[0011] 进一步地，根据本发明的注射剂，还包含有磷酸盐缓冲液，调节注射液的pH至 6. 0~6. 5之间。
[0012] 优选地，本发明的注射剂可以为小容量注射剂，包含如下重量体积比（g/mL)的组 分： 富马酸氟呐普拉赞占〇. 1~〇. 4% (以氟呐普拉赞计）； 硫辛酸的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的〇. 5~2. 0倍； 羟丙基-β -环糊精的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的3~6倍； PEG400 占 0· 5 ~1. 0% ; 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水 余量。
[0013] 其中，PEG400指示的辅料是分子量大约为400的聚乙二醇。
[0014] 优选地，本发明的注射剂可以为小容量注射剂，包含如下重量体积比（g/mL)的组 分： 富马酸氟呐普拉赞占〇. 1~〇. 4% (以氟呐普拉赞计）； 赖氨酸的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的〇. 5~2. 0倍； 磺丁基醚-4- β -环糊精的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的4~7倍； PVP-K30 占 0· 5 ~1. 0% ; 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水余量。
[0015] 其中，PVP-K30是指型号为K30的聚乙烯吡咯烷酮。
[0016] 优选地，本发明的注射剂可以为小容量注射剂，包含如下重量体积比（g/mL)的组 分： 富马酸氟呐普拉赞占〇. 1~〇. 4% (以氟呐普拉赞计）； 赖氨酸的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的〇. 5~2. 0倍； 磺丁基醚-7- β -环糊精的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的4~7倍； 右旋糖苷70占0. 5~1. 0% ; 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水余量。
[0017] 其中，右旋糖酐70是指重均分子量（Mw)大约为64 000~76 000的右旋糖苷。
[0018] 本发明的注射剂可以为大容量注射液，是将上述小容量注射剂采用注射用水稀 释，并加入0. 9%氯化钠或者5%葡糖糖作为等渗调节剂而制得。
[0019] 本发明的注射剂可以为大容量输液，是将上述小容量注射剂中加入冻干支撑剂， 经冷冻干燥而制得，其中，冻干支撑剂选自甘露醇，乳糖，葡萄糖，或者甘氨酸中的一种。 [0020] 本发明的目的之二是提供一种制备本发明所述的小容量注射剂的方法，其特征在 于，包含如下步骤： (1) 在40~45 °C下，将环糊精衍生物溶于适量乙醇中，加入协助包合剂搅拌溶解， 0. 22 μ m微孔滤膜过滤，加入注射用水搅拌，减压浓缩，浓缩过程中分两次加入注射用水，减 压除去乙醇后，得到环糊精包合水溶液，备用； (2) 另取处方量70%的注射用水，加入稳定剂搅拌溶解，此处也可以选择性地加入药学 上可接受的其他辅料，搅拌溶解得到澄清液； (3) 将其缓慢加入到步骤（1)所得环糊精包合水溶液中，用磷酸盐缓冲液调节pH至 6. 0 ~6. 5 ; (4) 补注射用水至全量，加入0. 05%(g/ml)针用活性炭，搅拌15~20min，脱炭后依次 经0. 45 μ m和0. 22 μ m滤膜精滤；取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护， 熔封； (5) 流通蒸汽热压121°C灭菌15min，检漏，灯检，包装。
[0021] 如上述步骤2所述，在药学可以接受的范围内，所述注射液中还可以加入pH调节 剂，如盐酸溶液，氢氧化钠溶液，碳酸氢钠溶液，磷酸缓冲液，硼酸缓冲液，注射剂pH优选为 5~7。pH调节剂优选为磷酸盐缓冲液，pH调节范围优选为6. 0~6. 5。
[0022] 在药学可以接受的范围内，所述的注射液还可以加入注射剂中常见的附加剂，所 述的附加剂的加入可以按照药剂学中公开的附加剂种类和浓度范围添加。优选加入作为螯 合剂，依地酸二钠0. 01~0. 1%，作为抗氧剂的亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，焦亚硫酸钠和硫代硫 酸钠中的一种或几种，浓度范围是〇. 05~0. 2%，作为渗透压调节剂的0. 4~0. 9%氯化钠溶 液，4~5%葡萄糖溶液以及1~2. 5%甘油溶液，以上各种附加剂可以加入一种或几种。
[0023] 环糊精衍生物是毒性较小的水溶性药用辅料，水溶性好，血管刺激性小，用环糊精 包合物制备液体制剂，具有溶解性好、生物利用度高特点，便于临床应用。本发明提供的一 种富马酸氟呐普拉赞注射剂，利用羟丙基-β -环糊精，磺丁基醚-4-β -环糊精，或者磺丁 基醚-7- β -环糊精中的一种使用包合物的形式溶解于水介质中。
[0024] 对于如何包合水溶性极低的富马酸氟呐普拉赞的注射剂，本发明
【申请人】尝试了多 方面研究。尝试过使用多种表面活性剂，例如15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，吐温-80,以及环 糊精衍生物等形式来实现本发明的目的。在多种试验过的能够溶解本发明的主药富马酸氟 呐普拉赞的系统中，我们惊奇地发现，当选择羟丙基-β -环糊精，磺丁基醚-4- β -环糊精， 或者磺丁基醚-7-β -环糊精，并且配合采用协助包合剂，例如硫辛酸、赖氨酸，形成了溶解 性很好的包合物形式，从而稳定存在于水相介质中。特别是，还发现所得的注射剂具有出色 的长期稳定性，随着时间的推移，也不会发生任何物理或化学变化，例如沉淀、变色等。
[0025] 本发明带来了如下有益的技术效果： (1)选用生物安全性环糊精衍生物作为增溶剂：在本发明试验过程中，
【申请人】尝试过普 通増溶性的表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，吐温-80,来 増溶药物。但是这些方法各自存在一些难以克服的缺陷，例如：不能完全増溶，表面活性剂 用量很大，放置稳定性差，低温析晶等。同时，这些表面活性剂容易引发溶血等一系列安全 问题，不容忽视。而如果采用生物安全性的环糊精衍生物则没有这方面弊端，不仅溶解速度 快，释放快，而且能增加生物体对药物的吸收，有利于提高药物的生物利用度。此外，环糊精 在人体内基本不被分解代谢，也不累积。如果以注射剂形式给药，基本上全部随尿液排出体 外，可降低对人体的毒副作用伤害。
[0026] (2)配合使用协助包合剂，获得更稳定的放置稳定性：富马酸氟呐普拉赞的水溶 性很低，远远小于lmg/mL。本发明
【申请人】在尝试了多种増溶体系后，发现环糊精衍生物的 效果最好，但是单独使用，例如羟丙基-β -环糊精，磺丁基醚-4- β -环糊精，或者磺丁基 醚-7- β -环糊精实施包合増溶时，所得注射液在低温存放时容易出现沉淀物，这可能与富 马酸氟呐普拉赞具有较强的粘附和凝集特性有关。本发明
【申请人】通过实验探索，惊奇地发 现，使用硫辛酸或者赖氨酸作为协助包合剂时，能够将主药富马酸氟呐普拉赞牢固包埋于 环糊精之中，不仅制备过程简化，而且在高温和低温放置下均具备良好的物理化学稳定性， 低温沉淀的现象也消失了。因此，配合使用硫辛酸或者赖氨酸的协助包合剂，大大提高了注 射制剂的溶解度和稳定性，尤其是溶液状态的稳定性更加优良，使得能够长期保持澄清度 合格状态。
[0027] (3)本发明方案通过环糊精包合物形式将富马酸氟呐普拉赞制成注射剂，所得制 剂具有出色的长期稳定性，不发生任何物理或化学变化如沉淀，本发明制备方法只需采用 常规的工艺设备，即可工业规模生产，不需要复杂工序，易于制备，产品质量稳定，是一种独 特和普遍适用的低成本的工业化制备方法。
[0028] (4)在制得药物的环糊精包合物溶液后，额外在注射液中加入适量的溶液稳定剂， 例如PEG400, PVP-K30,右旋糖苷70中的一种，进一步强化了保持药物长期放置过程中的含 量稳定性的作用，上述效果属于预料不到的技术效果且具有重要意义。
[0029]
【具体实施方式】 [0030] 实施例1 每支20mg/20mL，1000支，处方如下： 富马酸氟呐普拉赞 〇. 1% (以氟呐普拉赞计）； 硫辛酸 0. 2% ; 羟丙基-β-环糊精 0.5%; PEG400 0. 2% 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水 余量。
[0031] 制备方法： (1) 在40~45°C下，将羟丙基-β -环糊精溶于适量乙醇中，加入富马酸氟呐普拉赞和 硫辛酸搅拌溶解，〇. 22 μ m微孔滤膜过滤，加入适量注射用水搅拌，减压浓缩，浓缩过程中分 两次加入注射用水，减压除去乙醇后，得到环糊精包合水溶液，备用； (2) 另取处方量70%的注射用水，加入PEG400搅拌溶解得澄清液； (3) 将上述液缓慢加入到步骤1所得的环糊精包合水溶液之中，用适量磷酸盐缓冲液 调节pH至6. 0~6. 5 ; (4) 补注射用水至全量，加入0. 05%(g/ml)针用活性炭，搅拌15~20min，脱炭后依次 经0. 45 μ m和0. 22 μ m滤膜精滤；取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护， 熔封； (5) 流通蒸汽热压121°C灭菌15min，检漏，灯检，包装。
[0032] 实施例2 每支40mg/20mL，1000支，处方如下： 富马酸氟呐普拉赞 〇. 2% (以氟呐普拉赞计）； 硫辛酸 〇. 3% ; 羟丙基-β-环糊精 0.8%; PEG400 0.4% 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水 余量。
[0033] 制备方法： (1) 在40~45°C下，将羟丙基-β -环糊精溶于适量乙醇中，加入富马酸氟呐普拉赞和 硫辛酸搅拌溶解，〇. 22 μ m微孔滤膜过滤，加入适量注射用水搅拌，减压浓缩，浓缩过程中分 两次加入注射用水，减压除去溶媒后，得到环糊精包合水溶液，备用； (2) 另取处方量70%的注射用水，加入PEG400搅拌溶解得澄清液； (3) 将上述液缓慢加入到步骤1所得的环糊精包合水溶液之中，用适量磷酸盐缓冲液 调节pH至6. 0~6. 5 ; (4) 补注射用水至全量，加入0. 05%(g/ml)针用活性炭，搅拌15~20min，脱炭后依次 经0. 45 μ m和0. 22 μ m滤膜精滤；取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护， 熔封； (5) 流通蒸汽热压121°C灭菌15min，检漏，灯检，包装。
[0034] 实施例3每支20mg/20mL，1000支，处方如下： 富马酸氟呐普拉赞 〇. 1% (以氟呐普拉赞计）； 赖氨酸 0. 2% ; 横丁基酿_4- β -环糊精 0. 6% ; PVP-K30 0. 3% ； 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水 余量。
[0035] 制备方法： (1) 在40~45°C下，将磺丁基醚-4-β -环糊精溶于适量乙醇中，加入富马酸氟呐普拉 赞和赖氨酸搅拌溶解，〇. 22 μ m微孔滤膜过滤，加入注射用水搅拌，减压浓缩，浓缩过程中分 两次加入注射用水，减压除去乙醇后，得到环糊精包合水溶液，备用； (2) 另取处方量70%的注射用水，加入PVP-K30搅拌溶解得澄清液； (3) 将上述液缓慢加入到步骤1所得环糊精包合水溶液中，用磷酸盐缓冲液调节pH至 6. 0 ~6. 5 ; (4) 补注射用水至全量，加入0. 05%(g/ml)针用活性炭，搅拌15~20min，脱炭后依次 经0. 45 μ m和0. 22 μ m滤膜精滤；取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护， 熔封； (5) 流通蒸汽热压121°C灭菌15min，检漏，灯检，包装。
[0036] 实施例4每支20mg/10mL，1000支，处方如下： 富马酸氟呐普拉赞 〇. 2% (以氟呐普拉赞计）； 赖氨酸 0. 4% ; 磺丁基醚-4- β -环糊精 0.9%; PVP-K30 0. 4% ； 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水 余量。
[0037] 制备方法： (1) 在40~45°C下，将磺丁基醚-4-β -环糊精溶于适量乙醇中，加入富马酸氟呐普拉 赞和赖氨酸搅拌溶解，〇. 22 μ m微孔滤膜过滤，加入注射用水搅拌，减压浓缩，浓缩过程中分 两次加入注射用水，减压除去乙醇后，得到环糊精包合水溶液，备用； (2) 另取处方量70%的注射用水，加入PVP-K30搅拌溶解得澄清液； (3) 将上述液缓慢加入到步骤1所得环糊精包合水溶液中，用磷酸盐缓冲液调节pH至 6. 0 ~6. 5 ; (4) 补注射用水至全量，加入0. 05%(g/ml)针用活性炭，搅拌15~20min，脱炭后依次 经0. 45 μ m和0. 22 μ m滤膜精滤；取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护， 熔封； (5) 流通蒸汽热压121°C灭菌15min，检漏，灯检，包装。
[0038] 实施例5每支20mg/20mL，1000支，处方如下： 富马酸氟呐普拉赞 〇. 1% (以氟呐普拉赞计）； 赖氨酸 0. 2% ; 磺丁基醚-7- β -环糊精 0.7% 右旋糖苷70 0. 4% ； 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水 余量。
[0039] 制备方法： (1) 在40~45°C下，将磺丁基醚-7-β -环糊精溶于适量乙醇中，加入富马酸氟呐普拉 赞和赖氨酸搅拌溶解，〇. 22 μ m微孔滤膜过滤，加入注射用水搅拌，减压浓缩，浓缩过程中分 两次加入注射用水，减压除去乙醇后，得到环糊精包合水溶液，备用； (2) 另取处方量70%的注射用水，加入右旋糖苷70搅拌溶解得澄清液； (3) 将上述液缓慢加入到步骤1所得环糊精包合水溶液中，用磷酸盐缓冲液调节pH至 6. 0 ~6. 5 ; (4) 补注射用水至全量，加入0. 05%(g/ml)针用活性炭，搅拌15~20min，脱炭后依次 经0. 45 μ m和0. 22 μ m滤膜精滤；取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护， 熔封； (5) 流通蒸汽热压121°C灭菌15min，检漏，灯检，包装。
[0040] 实施例6 每支20mg/20mL，1000支，处方如下： 富马酸氟呐普拉赞 〇. 1% (以氟呐普拉赞计）； 赖氨酸 0. 1% ; 磺丁基醚-7- β -环糊精 0.8% 右旋糖苷70 0. 5% ； 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水 余量。
[0041] 制备方法： (1) 在40~45°C下，将磺丁基醚-7-β -环糊精溶于适量乙醇中，加入富马酸氟呐普拉 赞和赖氨酸搅拌溶解，〇. 22 μ m微孔滤膜过滤，加入注射用水搅拌，减压浓缩，浓缩过程中分 两次加入注射用水，减压除去乙醇后，得到环糊精包合水溶液，备用； (2) 另取处方量70%的注射用水，加入右旋糖苷70搅拌溶解得澄清液； (3) 将上述液缓慢加入到步骤1所得环糊精包合水溶液中，用磷酸盐缓冲液调节pH至 6. 0 ~6. 5 ; (4) 补注射用水至全量，加入0. 05%(g/ml)针用活性炭，搅拌15~20min，脱炭后依次 经0. 45 μ m和0. 22 μ m滤膜精滤；取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护， 熔封； (5) 流通蒸汽热压121°C灭菌15min，检漏，灯检，包装。
[0042] 对比例1 采用吐温-80増溶富马酸氟呐普拉赞 富马酸氟呐普拉赞 〇. 1% (以氟呐普拉赞计） 吐温-80 1.3% 注射用水 余量。
[0043] 制备方法：将上述处方量的富马酸氟呐普拉赞与注射用水混合均匀，逐步加入吐 温-80,快速搅拌，直至得到澄明溶液，滤过，无菌灌装，即得。
[0044] 对比例2 采用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯増溶富马酸氟呐普拉赞 富马酸氟呐普拉赞 〇. 1% (以氟呐普拉赞计） 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯 1. 0% 注射用水 余量。
[0045] 制备方法：将上述处方量的富马酸氟呐普拉赞与注射用水混合均匀，逐步加入 15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，快速搅拌，直至得到澄明溶液，滤过，无菌灌装，即得。
[0046] 试验例1 高温灭菌对比试验 灭菌条件：流通蒸汽热压121°C灭菌15min，杂质含量单位％，结果如下：
试验例2 强光照射和高温的耐受试验 在药物光照试验仪下，强度5000Lx，温度45 ± 2°C，放置20天，杂质含量单位％，结果如 下：
试验例3 低温存放试验 将各个样品在低温4°C下保存10天，结果如下：
试验例4 溶血试验、过敏性试验和血管刺激性试验 本发明同时进行了 〇. 1%，〇. 2%的富马酸氟呐普拉赞注射液，对血管刺激性和溶血性实 验研究，分析结果如下： 当注射液施用于人体时，血液中的任何沉淀物都有可能引起严重的安全问题。因此，我 们评价该注射液在兔红细胞悬液中的物理稳定性。
[0047] 溶血试验：将0. 1%，0. 2%的富马酸氟呐普拉赞注射液加入到0. 5mL加入到2%兔红 细胞悬液中，连续观察l〇h，各管均未出现溶血现象。
[0048] 过敏性试验：将0. 1%，0. 2%的富马酸氟呐普拉赞注射液对豚鼠的耳缘静脉进行致 敏反应的测试，经两次激发给药后，均未观察到和搜，蜷缩，竖毛，呼吸困难，死亡等致敏现 象，表明将0. 1%，〇. 2%的富马酸氟呐普拉赞注射液对受试动物无致敏作用。
[0049] 血管刺激性试验：针对家兔耳缘静脉试验使用将0. 1%，0. 2%的富马酸氟呐普拉赞 注射液，用生理盐水作溶剂对照，右侧耳静脉给药，左侧耳为溶剂对照，对大耳白家兔分别 每天耳静脉给药1次，连续3天，于末次给药后24h，处死动物，取主静脉，甲醛固定，病检。 结果表明，连续给药3天，镜下可见血管管壁完整，细胞清晰，未见其他明显异常改变，无坏 死或组织变性反应。与对照耳静脉无明显病理学形态差异。
[0050] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实 体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被 视为涵盖于本权利要求范围之中。
【主权项】
1. 一种氟呐普拉赞及其可药用盐的注射剂，其特征在于，其中，"氟呐普拉赞"的化学式 为：5- (2-氟苯基)-N-甲基-1- (3-吡啶基磺酰基MH-吡咯-3-甲胺；"可药用盐"选自： 硫酸，磷酸，苯甲酸，乳酸，谷氨酸，焦谷氨酸，烟酸，丙二酸，扁桃酸，以及富马酸中的一种。2. 根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于是一种富马酸氟呐普拉赞的注射剂，包 含有主药富马酸氟呐普拉赞，协助包合剂，环糊精衍生物，以及药学上可接受其他辅料，其 应用形式为小容量注射剂，大容量输液，以及冻干粉针；其中，所述"协助包合剂"选自硫辛 酸，赖氨酸中的一种；所述环糊精衍生物选自：羟丙基-β -环糊精，磺丁基醚-4-β -环糊 精，或者磺丁基醚-7- β -环糊精中的一种。3. 根据权利要求2所述的注射剂，其特征在于，还包含有溶液稳定剂，该稳定剂选自 PEG400, PVP-K30,右旋糖苷70中的一种。4. 根据权利要求3所述的注射剂，其特征在于，还包含有磷酸盐缓冲液，调节注射液的 pH至6. 0~6. 5之间。5. 根据权利要求4所述的注射剂，其特征在于，其为小容量注射剂，包含如下重量体积 比（g/mL)的组分： 富马酸氟呐普拉赞占〇. 1~〇. 4% (以氟呐普拉赞计）； 硫辛酸的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的〇. 5~2. 0倍； 羟丙基-β -环糊精的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的3~6倍； PEG400 占 0· 2 ~0· 5% ; 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水余量。6. 根据权利要求4所述的注射剂，其特征在于，其为小容量注射剂，包含如下重量体积 比（g/mL)的组分： 富马酸氟呐普拉赞占〇. 1~〇. 4% (以氟呐普拉赞计）； 赖氨酸的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的〇. 5~2. 0倍； 磺丁基醚-4- β -环糊精的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的4~7倍； PVP-K30 占 0· 2 ~0· 5% ; 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水余量。7. 根据权利要求4所述的注射剂，其特征在于，其为小容量注射剂，包含如下重量体积 比（g/mL)的组分： 富马酸氟呐普拉赞占〇. 1~〇. 4% (以氟呐普拉赞计）； 赖氨酸的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的〇. 5~2. 0倍； 磺丁基醚-7- β -环糊精的重量为富马酸氟呐普拉赞投料量的4~7倍； 右旋糖苷70占0. 2~0. 5% ; 磷酸盐缓冲液适量，调节pH至6. 0~6. 5 ; 注射用水余量。8. 根据权利要求2所述的注射剂，其特征在于，其是大容量输液，是将如权利要求5~ 7中任一项所述的小容量注射剂采用注射用水稀释，并加入0. 9%氯化钠溶液或者5%葡糖糖 溶液作为等渗调节剂而制得。9. 根据权利要求2所述的注射剂，其特征在于，其是冻干粉针，是向如权利要求5~7 中任一项所述的小容量注射剂中加入冻干支撑剂，经冷冻干燥而制得；其中，冻干支撑剂选 自甘露醇，乳糖，葡萄糖，或者甘氨酸中的一种。10. -种制备如权利要求5~7中任一项所述的小容量注射剂的方法，其特征在于，包 含如下步骤： (1) 在40~45°C下，将环糊精衍生物溶于适量乙醇中，加入富马酸氟呐普拉赞和协助 包合剂搅拌溶解，〇. 22 μ m微孔滤膜过滤，加入注射用水搅拌，减压浓缩，浓缩过程中分两次 加入注射用水，减压除去乙醇后，得到环糊精包合水溶液，备用； (2) 另取处方量70%的注射用水，加入稳定剂搅拌溶解，得到澄清液； (3) 将上述液缓慢加入到步骤1所得环糊精包合水溶液中，用磷酸盐缓冲液调节pH至 6. 0 ~6. 5 ; (4) 补注射用水至全量，加入0. 05%(g/ml)针用活性炭，搅拌15~20min，脱炭后依次 经0. 45 μ m和0. 22 μ m滤膜精滤；取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护， 熔封； (5) 流通蒸汽热压121°C灭菌15min，检漏，灯检，包装。
【文档编号】A61K47/18GK106031710SQ201510112492
【公开日】2016年10月19日
【申请日】2015年3月16日
【发明人】闵涛, 成砚萍, 朱素华, 薛峪泉, 张峰
【申请人】南京优科制药有限公司, 南京优科生物医药研究有限公司, 南京优科生物医药集团股份有限公司