空心微针阵列和方法

空心微针阵列和方法
【专利摘要】本发明涉及空心微针阵列和方法。具体地，本发明涉及通过将10至30个长度为大于100um至小于1mm的空心微针的阵列施用至患者皮肤而实现具有最小疼痛的快速的高体积皮内灌注，其中相邻微针之间的微针间距平均不小于1.5mm，以大于20uL/min的速率将大于200uL的流体泵送通过空心微针。
【专利说明】
空心微针阵列和方法
[0001 ] 本申请为国际申请PCT/US2009/064742于2011年5月18日进入中国国家阶段、申请 号为200980146149.8、发明名称为"空屯、微针阵列和方法"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及空屯、微针药物递送器件。
【背景技术】
[0003] 透皮贴剂长期用于易于通过皮肤吸收的小分子亲脂性药物的给药物。该非侵入性 的递送途径有利于与口服递送不相匹配的许多药物的给药物，因为其允许药物直接吸收至 体循环中经过消化和肝口静脉系统，运显著降低了许多药物的生物利用率。通过大大降低 患者不适、打针焦虑、医疗人员意外伤害的风险W及围绕针头处理的问题，透皮递送也克服 了与皮下注射相关的许多难题。
[0004] 尽管有运些诸多优点，药物的透皮递送局限于与通过皮肤吸收相匹配的分子类 另IJ。使用常规透皮递送时，小分子盐和治疗蛋白质的递送通常不可行，因为即使是在吸收提 高赋形剂的存在下，皮肤也提供对运些分子的有效保护屏障。
[0005] 已提出基于多种设计和材料的微针(包括微刀片)药物递送器件。一些为例如在其 上涂布药物的固体，另一些为例如从胆存器递送药物的空屯、的。一些由金属制成，而其他从 娃材料蚀刻，其他由诸如聚碳酸醋的塑料制成。
[0006] 微针的数目、尺寸、形状和排列也相当不同。一些具有单个针，而其他，尤其是固体 微针，每个阵列具有数百个针。大多数尺寸为100微米至2mm。
[0007] 微针已显示皮内和透皮递送药物的前景，特别是当需要相对较少量的药物时，诸 如在疫苗或强效药物的情况中。
[0008] 微针的所需益处之一当然是在适当时代替常规皮下注射针，常规皮下注射针对于 许多患者而言可导致焦虑和/或疼痛。也存在将一些药物，例如疫苗递送至皮肤而不是经由 肌肉注射的益处。然而，微针递送体系常常被看作提供相当低的递送速率，通过需要少量的 待使用的药物制剂或长的递送时间而由此限制了运种体系的有效性。例如，已记载使用微 针的典型的皮内灌注具有小于30mcL/小时的低灌注速率W及小于200mcL的低灌注体积。一 些报道也已指出，若试图更高的灌注速率，则有显著的疼痛。

【发明内容】

[0009] 现在发现所用的微针数目W及每单位面积微针的密度可产生大的多的递送速率 而几乎没有引起的疼痛。运首次提供了使用微针阵列代替皮下注射用于可注射药物制剂的 无痛递送的前景。
[0010] 所述方法设及通过将10至30个长度为lOOum至1mm之间的空屯、微针的阵列施用至 患者皮肤而进行的具有最小疼痛的快速的高体积皮内灌注，其中相邻微针之间的微针间距 平均不小于1.5臟，从大于20祉/111111的速率将大于200祉的流体累送通过空屯、微针。
[0011] 在优选的构造中，本发明的微针阵列可WW500uL/min的令人吃惊的高速率递送 至多ImL或更多的液体制剂。因此，例如，相比于仅WlOuL/小时（不是每分钟）的缓慢速率递 送lOOuL的其他报道的微针阵列，本发明的微针阵列可在约1分钟或更少的时间内递送全部 ImL的皮内注射。
[0012] 根据本发明的微针阵列通常具有13至20个针，间距密度为30至50个微针/cm2。在 一个实施例中，使用18个微针。优选地，在相邻微针之间，微针间隔至少2mm。
[0013] 所述微针通常具有500um至750um之间的长度，W及20至50μπι2截面积的平均通道 内孔。
[0014] 本发明的方法可提供灌注，通过所述灌注至少750UL的流体累送通过微针。所述流 体可至少400uL/min的速率累送通过空屯、微针。在累送过程中的背压通常不大于 25psi，且一般保持在20psi。
[0015] 所述微针具有位于每个微针的侧壁上的出口孔。
[0016] 所述微针通常刺入真皮100皿至400皿(因此刺入深度不是微针本身的全部高度）。
[0017] 不希望受限于任何特定的理论，许多现有技术的微针阵列显得使用大量紧密间隔 的微针，运限制了可容纳在皮膜组织内的流体的体积和速率。试图使用运种器件快速注射 流体则可产生过度背压、在注射过程中流体渗漏出皮肤、针阵列移动、组织凸起和/或显著 的疼痛。
[0018] 本文所用的某些术语应理解为具有如下所示的含义：
[0019] "微针"指与阵列相关的特定微观结构，所述阵列设计用于刺穿角质层W促进治疗 剂的透皮递送或通过皮肤的流体取样。举例而言，微针可包括针或针状结构(包括微刀片） W及能够刺穿角质层的其他结构。
[0020] 本发明的特征和优点应通过考虑优选的实施例的详细描述W及权利要求书而进 行理解。如下结合本发明各种说明性实施例来描述本发明的运些和其他特征及优点。本发 明的W上
【发明内容】
不旨在描述本发明的每个公开实施例或每个具体实施。W下附图和具体 实施方式更具体地举例说明了示例性实施例。
【附图说明】
[0021] 现在，本发明的优选的实施例在如下参照附图更详细地描述，其中：
[0022] 图1A和B为微针阵列的实施例的透视图，也显示了单独的空屯、微针的更近的视图。
[0023] 图2A和B显示了在空屯、微针贴剂去除之后具有染色的无毛豚鼠皮肤的图像。
[0024] 图3A和B显示了微针灌注部位的图像，所述微针灌注部位显示了亚甲蓝。
[0025] 图4显示了纳络酬血液水平相对于通过递送途径的时间的比较图。
[0026] 图5绘制了灌注疼痛相对于某些灌注类别。
[0027] 图6绘制了最大灌注压力相对于某些灌注类别。
[0028] 图7绘制了最大灌注速率相对于某些灌注类别。
[0029] 图8绘制了灌注体积相对于某些灌注类别。
[0030] 图9绘制了灌注疼痛相对于最大灌注压力。
[0031 ]图10绘制了灌注疼痛相对于最大灌注速率。
[0032]图11绘制了灌注疼痛相对于灌注体积。
[0033] 尽管上述各图提出了本发明的数个实施例，但是如讨论所述，还可W想到其它的 实施例。在任何情况下，本发明均仅示例性而非限制性地介绍本发明。应当理解，本领域的 技术人员可W设计出大量其它的属于本发明的范围和原则精神的修改形式和实施例。未按 比例绘制附图。在所有附图中，均利用类似的参考标号表示类似的部件。
【具体实施方式】
[0034] 现在将结合W下非限制性的实施例描述本发明。
[003引微针阵列
[0036] 微针器件10具有微针阵列11，该微针阵列包括基材12,从该基材伸出多个18个微 针14。每个微针14具有大约500WI1的从其底部16至其顶端18的高度。空屯、通道(未显示)延伸 穿过基材12和微针14,在接近微针顶端的通道开口 20穿出。运允许从阵列背部(例如从胆存 器，未显示)通过每个微针14的流体连通。通道沿着微针14的中轴延伸，但类似于皮下注射 针在微针的倾斜侧壁上穿出W协助防止插入时被组织堵塞。通道具有约20-50皿2的平均截 面积。
[0037] 将微针14间隔开，使得相邻微针14之间的距离d为2mm。盘状基材12具有约1.27cm2 的面积，且微针14在约.42cm2的面积(使用微针14的最外排的周边测得)上展开。运提供了 约14个微针/cm2的微针密度。
[0038] 通过诸如医学级聚碳酸醋的聚合物的热循环注射成型，然后激光钻孔W形成微针 的通道而制得微针阵列11。
[0039] 阵列边缘结构22用于将包括粘合盘(未显示）（3M 1513 Medical Tape,3M Corp, St.化ul MN)的背衬元件(未显示)结合至微针基材12,所述粘合盘从基材12的周边24向外 延伸W在灌注过程中将空屯、微针阵列11固定至皮肤。包括粘合环的整个微针器件10的皮肤 接触表面为约5.5cm2。
[0040] 通常使用外部施用装置(未显示)将微针器件10施用至皮肤。例如使用弹黃机理设 计所述施用装置W获得所需的速度，使得微针将刺入皮肤而不是仅仅使皮肤变形。一旦施 用，粘合环将微针器件固定至皮肤。各种施用装置在例如W02005/123173、W02006/055802、 胖02006/05579、胖02006/055771、胖02006/108185、胖02007/002521和胖02007/002522(所有文 献W引用方式并入本文）中公开。
[0041] 待通过微针阵列递送的流体可包含于含有流体的胆存器(未显示），或通过使流体 从外部来源(诸如注射器，或者通过例如管道或使用路厄接头连接的其他容器)累送。可将 药物溶解于或悬浮于制剂中，且典型的制剂为具有可从皮下注射针注射的类型的那些。
[0042] 可使用可经由皮下注射配制和递送的任何物质，包括任何医药物、营养、药物妆、 诊断和治疗试剂(为了方便，在本文统称为"药物"）。可用于本发明的可注射制剂中的药物 的例子包括但不限于ACTH(例如促肾上腺皮质激素注射）、黄体生成素释放激素(例如盐酸 戈那瑞林）、生长激素释放激素(例如醋酸舍莫瑞林）、胆囊收缩素（辛卡利特）、甲状旁腺素 及其片段(例如醋酸立特帕肤）、甲状腺释放激素及其类似物(例如拟甲状腺素）、促膜液素 等、Alpha-1抗膜蛋白酶、抗血管生成剂、抗转录、布托啡诺、降血巧素和类似物、阿糖巧酶、 cox-n抑制剂、皮肤试剂、双氨麦角胺、多己胺激动剂和括抗剂、脑啡肤和其他吗啡样肤、表 皮生长因子、红细胞生成素和类似物、促滤泡激素、G-CSF、膜高血糖素、GM-CSF、格拉司琼、 生长激素和类似物(包括生长激素释放激素）、生长激素括抗剂、诸如水赔肤的水赔素和水 赔素类似物、I巧抑制剂、膜岛素、膜岛素调理素和类似物、类膜岛素生长因子、干扰素、白介 素、促黄体激素、黄体生成素释放激素和类似物、肝素、低分子量肝素和其他天然、改性或合 成粘多糖、M-CSF、甲氧氯普胺、咪达挫仑、单克隆抗体、PEG修饰的抗体、PEG修饰的蛋白质或 用亲水性或疏水性聚合物或另外的官能团修饰的任何蛋白质、融合蛋白质、单链抗体片段 或其与结合的蛋白质、大分子或其另外的官能团的任何组合、麻药物性止痛剂、尼古下、非 胆固醇抗炎剂、低聚糖、昂丹司琼、甲状旁腺素和类似物、甲状旁腺素括抗剂、前列腺素括抗 剂、前列腺素、重组可溶性受体、赏窘碱、血清素激动剂和括抗剂、西地那非、特布他林、溶栓 剂、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、TNF-和TNF-括抗剂、具有或不具有载体/赋形剂的疫苗，包 括与上癒、关节炎、霍乱、可卡因成癒、白喉、破伤风、HIB、莱姆病、脑膜炎球菌、麻疹、流行性 腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、呼吸道合胞病毒、婢传日本脑炎、肺炎球菌、链球菌、伤寒、流 感、肝炎(包括A、B、C和E型肝炎）、中耳炎、狂犬病、脊髓灰质炎、HIV、副流感病毒、轮状病毒、 爱泼斯坦-己尔病毒、CMV、衣原体、非分型流感嗜血杆菌、卡它莫拉菌、人乳头状瘤病毒、肺 结核(包括BCG)、淋病、哮喘、动脉粥样硬化追疾、肠埃希氏菌、阿尔茨海默氏症、幽口螺旋杆 菌、沙口氏菌、糖尿病、癌症、单纯性瘤疹、人类乳头状瘤相关的预防药物和治疗用抗原(包 括但不限于亚单位蛋白、肤和多糖、多糖偶联物、类毒素、基因基疫苗、减毒活重配灭活全细 胞、病毒和细菌载体）W及类似其他的物质，包括所有主要治疗剂，诸如用于普通感冒的试 剂、反上癒剂、抗过敏剂、止吐剂、抗肥胖剂、抗骨粗松剂(antiosteoporeteic)、抗感染剂、 止痛剂、麻醉剂、减食欲药物、抗关节炎药物、镇喘剂、抗疫李药物、抗抑郁剂、抗糖尿剂、抗 组胺药物、抗炎剂、抗偏头痛制剂、抗运动病药物、止恶屯、药物、抗肿瘤药物、抗帕金森病药 物、止痒剂、抗精神病药物、退热剂、抗胆碱能药物、苯二氮括抗剂、血管舒张药物(包括一 般、冠状、外围和大脑）、骨激发剂、中枢神经系统兴奋剂、激素、催眠药物、免疫抑制剂、肌肉 松弛剂、副交感神经阻断药物、拟副交感神经药物、前列腺素、蛋白质、肤、多肤和其他大分 子、精神振奋药物、镇静剂和性功能减退和镇定剂。
[0043] 应了解可使用大量空屯、微针形状，诸如锥形、圆柱形、角锥形、截平的、非对称的和 它们的组合。也可使用各种材料，诸如聚合物、金属和娃基，并可W任何合适的方式制造所 述材料，诸如注射成型、冲压和使用照相平版印刷。微针在基材上的排列可具有任何图案， 诸如无规的、多边形的、方形的和环状的(面对阵列的皮肤接触表面观察）。
[0044] 除了上述描述之外，如下专利文件公开了可用于本发明或适用于本发明的用途的 微针器件、材料、制造、施用装置和用途:US 6,881，203;US 6,908,453;US 2005-0261631; W02005/065765;W02005/082596;W02006/062974;W02006/135794;US2006/048640;US 临时 申请60/793611 ;US2007/064789;W02006/062848;W02007/002523 和 US 临时申请60/793564。
[0045] 纖
[0046] 与图1A相关如上描述的微针阵列器件用于如下实验和实例。
[0047] 动物模型和皮肤制备 [004引无毛豚鼠（服P)
[0049] 雄性HGPs根据3M IACUC批准的动物使用应用而订购自Charles River Laboratories (Wilmington, ΜΑ)，并根据该方案使用。在该研究中所用的所有动物称重为 0.8-lkgo
[0050]鍾
[0051 ]测试在大约6-18周大、重量大约10-30kg、根据3M lACU巧比准的动物使用应用获得 的雌性家猪上进行。在灌注过程中和整个研究中，将猪保持在用异氣烧(2-5%)氧气混合物 的麻醉下。首先使用手术剌须刀（剌须刀片#50)，然后使用少量Gillette泡沫刮胡膏用 Schick 3剌刀剌刮猪臀部的上部。在剌刮之后，部位用水润洗、拍干，然后用异丙醇 (Phoenix Pharmaceutical, Inc. ,St. Joseph,M0)擦拭。 陶]血清纳络酬测定
[0053]在每个时间点，使用Vacutainer Collections Set(Becton Dickenson&Co., Franklin Lakes ,NJ)从猪的耳静脉收集1.5-2mL全血。在1500;rpm下离屯、10分钟之前，使血 液在室溫下静置至少30分钟。在离屯、之后，将血清从全血分离，并冷却保存直至萃取。
[0化4] 使用固相萃取管（Phenomenex,Torrance,CA)制备室溫血清样品。在装入血清样品 之前，所述萃取管用甲醇化MD畑emicals, Inc,Gibbstown,NJ)处理并用试剂级水进行平 衡。血清用2mL在试剂级水中的5%甲醇洗涂，并用100%甲醇洗脱纳络酬。将洗脱液收集在 14mL玻璃管中或lexiOOmm管中，并在37C水浴中在15psi的氮气下干燥。
[0化5] 提取物用水中的5%乙腊/95%0.1%甲酸(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)重新组成， 转移至微离屯、管化ppendorf ,Wes忧ury ,ΝΥ)中并在14000巧m下离屯、10分钟。
[0056] 使用LCMSMS定量分析提取物。使用与化enomenex C18保护柱（Phenomenex, Torrence,CA)依次的Agilent Eclipse XDB-C18柱(Agilent Technologies,Wilmington, DE)实现分离;流动相为0.1 %甲酸和乙腊；甲酸在1分钟内从95 %下降至10 %。使用Turbo lonSpray界面，W正离子模式运行的Sciex ΑΡΙ3000Ξ重四极杆质谱仪（Applied Biosy stems, Foster City, CA)用于定量监测得自如下m/z转化的产物离子：328.17一 310.10和342.16一 324.30。使用1/x曲线加权评估的纳络酬的线性范围为0.1至lOOng/mL。 [0057]各种尺寸的猪进行给药物，从而相对于猪重量而归一化血液纳络酬水平，血液纳 络酬水平乘W62mL/kg猪重量的转换因子，然后乘W给药物的猪的重量化g)。最终结果作为 yg纳络酬/猪进行绘制。
[005引在服Ps和猪中的刺入深度
[0059] 基于技术文献，并考虑微结构的尺寸，估计需要0.004-0.16N/微结构的力用于刺 入角质层。S.P.David,B.J丄andis,Z.H.Adams,M.G.Allen,M.R.Prausnitz . Insertion of microneedles into skin:measurement and prediction of insertion force and needle 打 ac1:ure force .Journal of Biomechanics. 37:115-116(2004)。为了确保本文戶/f 用的微结构的足够的耐久性，将阵列压贴至非弹性表面；当大约245N的力施加至阵列时发 生顶端弯曲。
[0060] 除了不含汗腺之外，一般认为猪皮肤在厚度、毛发密度和对下方组织的结合方面 类似于人类皮肤。如果用于运些研究中的猪中的表皮深度大约类似于存在于人类中的表皮 深度，则刺入深度数据表示本文所用的空屯、微针器件的可能的灌注深度(参见图1A)为180- 280μπι(平均250μπι)，该深度为对应于真皮或表皮的深度，可影响灌注过程中遇到的背压大 小。因此，应了解尽管微针高度为约500μπι，实际刺入深度大约为其一半。
[0061] 刺入深度(D0P)实验在服Ps和家猪中完成，结果总结于表1。
[00创表1.在服Ps和家猪上收集的D0P数据总结
[0063] ___
[0064] ~*每次施用由具有18个测得的微结构的1个阵列组成
[0065] 在力测试实验中未观察到微结构的断裂，在如下D0P测试中也未观察到任何断裂 针。
[0066] 图2A和2B显示了在贴剂去除之后HGP上的施用部分。图2A显示了由在施用之前已 涂布在微针上的罗丹明B染料产生的标记。图2B显示了在去除微针阵列之后通过用亚甲蓝 染色而产生的标记。18个微结构的每一个的角质层刺入由图2B中的亚甲蓝点的图案而得W 证实。在施用过程中或施用之后未观察到血液。
[0067] 在猪中，使用无菌5%右旋糖或0.001%亚甲蓝溶液进行至多ImL的数次灌注。一旦 制剂已递送，使器件在适当位置停留至多10分钟，同时系统上的背压返回至灌注前的水平。 图2显示了 0.001%亚甲蓝制剂向猪内的8(Κ)化皮内灌注的结果。在贴剂去除之后，皮肤是接 触干燥的;灌注的制剂的深蓝色提供了处理的目测评估。
[006引图3Α和3Β分别在贴剂去除之后Τ = 0和T = 9min时0.05%亚甲蓝制剂的皮内灌注的 图像。皮肤是接触干燥的。
[0069] 皮肤上的每个蓝点对应于阵列上的18个空屯、微结构之一。尽管在9分钟之后染料 显得略微模糊(扩散），但蓝色色斑在之后24小时保持基本上不变，尽管风团在1小时内消 失。可能的是染料实际上在组织内染色或沉淀，就此意义上，染料可能不是灌注之后延伸的 皮内灌注图案的有效指示剂。
[0070] 当在灌注之后去除空屯、微针贴剂时，在皮肤表面上通常观察到少量(1-3化)制剂。 当通过用薄纸轻柔擦拭而去除该流体时，未观察到另外的流体。空屯、微针阵列的尺寸的浅 桃色疹斑通常在贴剂去除时可见，但疹斑消退W在5分钟内变得几乎不易察觉。再次大约空 屯、微针阵列的尺寸的小凸起也在猪皮肤上观察到。在轻柔压力下产生凸起，但不"渗漏"。在 去除施用贴剂的40分钟内，经目测或触摸发现，所述凸起消失。在施用之后24小时和48小时 对施用部位的观察未显示红斑或浮肿的迹象。
[0071] 实例1.在猪内的高体积右旋糖灌注
[0072] 高体积灌注在家猪中进行说明。连接至施用之后的空屯、微针阵列贴剂的用于猪的 灌注体系使用标准医学装置提供制剂的递送。空屯、微针施用贴剂经由商用预杀菌的聚乙締 IV Extension Set(Vygon Corporation,Ecouen,Rrance)偶联至Me壯usion 3500注射器累 (Smiths Medical,St.Paul,MN)，所述聚乙締 IV Extension Set包括在线预杀菌的DTX Plus TNF-R 压力传感器（BD Infusion Therapy Systems, Inc, Sandy,UT)〇Me 壯usion 3500 累通常在医院设置中使用，并具有预设安全停止特征。压力读数W大约每两秒一次测量的 速率进行记录。用于注射的5%右旋糖USP溶液(Baxter Healthcare,Dee;rfield, IL)直接用 于灌注。0.001 %亚甲蓝溶液使用无菌水制得并在给药物之前过滤。
[0073] 测试在大约6-18周大、重量大约10-30kg、根据3M IACU巧比准的动物使用应用获得 的雌性家猪上进行。在灌注过程中和整个研究中，将猪保持在用异氣烧(2-5%)和氧气混合 物的麻醉下。首先使用手术剌须刀（剌须刀片#50)，然后使用少量Gillette泡沫刮胡膏用 Schick 3剌刀剌刮猪臀部的上部。在剌刮之后，部位用水润洗、拍干，然后用异丙醇 (Phoenix Pharmaceutical, Inc. ,St. Joseph,MO)擦拭。
[0074] 将至多1血的在水中的5%右旋糖或至多425mcL的纳络酬递送至猪的上臀部。在灌 注过程中连续监测背压W验证不存在灌注体系中的渗漏。在猪中使用的典型的灌注速率属 性在如下表1I中提供。
[00对表1I. 2次分别的将ImL右旋糖灌注至猪的灌注条件总结
[0076]
[0077] 在灌注至后，去除空屯、微针阵列，留下皮肤下的小瘤疹。该瘤疹在40分钟内完全消 失。在48小时贴剂去除后的观察过程中，未观察到猪上的部位反应。
[0078] 在右旋糖和亚甲蓝灌注过程中连续监测和记录背压。Ξ次灌注的测得的最大背 压，W及灌注条件在表ΠI中提供。
[0079] 表1II. 2次分别的将ImL右旋糖灌注至猪的灌注条件总结
[0080]
[008。实例2.纳络酬灌注W及所得PK属性
[0082] 为了更好地定量灌注，使用空屯、微针P0C器件将Img/mL的商用纳络酬制剂灌注至 猪中。纳络酬为主要用于抵抗诸如海洛因的药物的过量用药物的μ-类鸦片受体竞争性括抗 剂。纳络酬通常静脉注射此陕速响应，当日服给药物时其仅约2%的生物利用率。纳络酬良 好吸收，但在第一遍过程中去除接近90%。文献综述指出纳络酬在成人中的半衰期为30-81 分钟，在儿童中显著更长(大约3小时）。纳络酬作为代谢物排泄在尿液中。
[0083] 在灌注之前，并在灌注之后指定的时间点（直至2小时）从猪的耳静脉收集血液样 品。制备样品并分析W确定血浆中的纳络酬水平。为了比较，使用皮下注射或静脉注射用相 同的商用纳络酬制剂对幼猪给药物。如同皮内灌注一样，收集血液样品并分析纳络酬水平。
[0084] Ξ个不同的动物用于研究比较在空屯、微针灌注、皮下注射和IV注射之后产生的PK 属性。在给药物之时猪的重量为l〇-22kg之间，年龄为1.5-3个月。盐酸纳络酬的商用制剂 (Img/mL) (International Medication Systems,Ltd,So.E1 Monte,CA)用于灌注。表1V显 示了使用空屯、微针器件进行的纳络酬给药物所用的灌注属性。
[00化]表1V.纳络酬灌注的灌注条件总结
[0086]_
[0087]纳络酬血液水平相对于通过递送途径的时间的比较图示于图4。猪也经由皮下注' 射给药物纳络酬。运些猪的重量和年龄与经由空屯、微针器件给药物纳络酬的那些类似。运 些结果表明经由空屯、微针和皮下注射的可相比的纳络酬递送。基于在灌注开始之后直至2 小时收集的血液样品，通过空屯、微针技术给药物的纳络酬的生物利用率估计为得自皮下给 药物的生物利用率的107+/-35%。
[00则实例3.使用右旋糖的人类灌注研究
[0089] 使用如上所述相同的装置，对人类进行高体积高速率灌注的说明。在人类临床试 验过程中，对28受试者进行4-6次连续空屯、微针安慰剂灌注给药物至他们的上臂和/或大 腿。在整个灌注中连续监测背压。使用10-点疼痛比例(参见图4)，让每个受试者估价与空屯、 微针贴剂的施用和去除相关的疼痛;在灌注过程中每10分钟或在灌注结束时（如果灌注在 小于10分钟内结束)还让受试者估价与灌注相关的疼痛。
[0090] 图5、9、10和11绘制了设及基于如下疼痛比例的疼痛的数据。
[0091]
[0092] 在开始的125个灌注中，进行46个等于或大于75化L的灌注给药物。在研究过程中 使用不同的灌注速率属性，涵盖10-433化/min的灌注速率。受试者感觉到的疼痛与灌注体 积之间无统计意义上的显著差异。表V按类别总结了在对接受高体积(类别3，〉750化)灌注 的那些受试者的灌注过程中的最高灌注速率、灌注体积和最大不适。
[009引表V.按类别的灌注参数总结
[0094]
[0095] 图5-8提供了按类别分类的灌注参数的分布总结。图5绘制了灌注疼痛相对于类 另IJ。图6绘制了最大灌注压力相对于类别。图7绘制了最大灌注速率相对于类别。图8绘制了 灌注体积相对于类别。
[0096] 表VI提供了所有类别3次灌注的灌注参数总结。
[0097] 表VI.接受高体积灌注的受试者的灌注参数和疼痛评分总结
[009引
[0099] 部位解释：l-L/R =左/右;2-L/U/M =下部/上部/中间；3-T/A =大腿/手臂
[0100] 图9-11绘制了仅对于类别3(750-1000化)灌注，灌注疼痛和各种灌注参数之间的 关系。图9绘制了灌注疼痛相对于最大灌注压力。图10绘制了灌注疼痛相对于最大灌注速 率。图11绘制了灌注疼痛相对于灌注体积。
[0101]应了解，对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围和精神的前 提下，可对本发明进行各种不可预料的修改和更改。应当理解，本发明并非意图受到本文示 出的示例性实施例和实例的不当限制，并且运些实例和实施例仅W举例的方式提供，本发 明的范围旨在仅受到本文示出的W下权利要求书的限制。
【主权项】
1. 用于具有最小疼痛的快速、高体积、皮内灌注的微针阵列，所述微针阵列包括： 10至30个长度大于100μπι至小于1mm的空心微针的阵列，其中相邻微针之间的微针间距 平均至少2mm; 所述微针阵列用于以至少400μL7π?η的速率将大于200yL的流体栗送通过微针。2. 根据权利要求1所述的微针阵列，其中所述阵列具有13至20个微针。3. 根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中所述空心微针具有20μπι2至50μπι2截面积的 平均通道内孔。4. 根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中所述微针具有500μπι至750μπι之间的长度。5. 根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中所述微针具有30个微针/cm2至50个微针/ cm2的间距密度。6. 根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中所述微针阵列用于将至少750yL的流体栗 送通过微针。7. 根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中所述微针阵列以背压不大于25psi用于栗 送。8. 根据权利要求7所述的微针阵列，其中所述微针阵列以背压保持在20psi用于栗送。9. 根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中所述微针具有位于每个微针的侧壁上的出 口孔。10. 根据权利要求1或2所述的微针阵列，其中所述微针被构建为刺入真皮100μπι至400μ m〇
【文档编号】A61M37/00GK105999538SQ201610438597
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2009年11月17日
【发明人】司各特·A·伯顿, 富兰克林·L·福瑞德里克森, 克里斯汀·J·汉森, 瑞安·帕特里克·希默斯, 帕西·T·费恩, 克雷格·S·莫克利
【申请人】3M创新有限公司