含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物及其制备方法。所述组合物包含有门冬氨酸鸟氨酸、山梨醇以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q10中的一种或几种；门冬氨酸鸟氨酸的用量为400?600质量份；山梨醇的用量为30?120质量份；葡甲胺的用量为10?100质量份；辅酶Q10的用量为30?300质量份；肌苷的用量为20?100质量份；所述组合物的水溶液的pH是6.2?7.2。本发明提供了一种新的含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，适用于大规模生产，稳定性好，杂质含量低，成品收率较高。
【专利说明】
含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 门冬氨酸鸟氨酸是首个生化类具护肝、解毒、能量三效合一的新药，临床反映效果 很好，是肝昏迷的首选药。门冬氨酸鸟氨酸注射液可保护肝细胞膜稳定性，改善肝组织的微 循环，有利于肝细胞的能量供应，疏通了毛细胆管，促进胆汁排泄。有促进肝细胞再生，恢复 肝细胞的功能，保护和促进线粒体、粗面内质网的恢复;增强枯否细胞功能及对肝细胞膜的 保护作用，改善瘀胆状态，缩短病程，提高治愈率。在体内，门冬氨酸鸟氨酸通过产生两种氨 基酸一一鸟氨酸和门冬氨酸，作用于两个主要的氨解毒途径一一尿素合成和谷酰胺合成。 尿素合成发生在门脉周围的肝细胞内，鸟氨酸同时作为两种酶一一鸟氨酸氨基甲酰转移酶 和氨基甲酰-磷酸盐合成酶的催化剂和底物，参与氨合成尿素的过程。谷酰胺的合成发生在 肝静脉周围的肝细胞内，尤其是在病理的状态下，门冬氨酸盐和其它二羧化物，如鸟氨酸的 代谢产物，被肝静脉周围的肝细胞摄入，合成谷酰胺，并以谷酰胺的形式结合氨。在生理和 病理状态下，谷酰胺都作为一种能结合氨的氨基酸，它不仅能让氨以无毒的形式排出，同时 也能激活重要的尿素循环（即细胞间的谷酰胺交换）。在生理状态下，门冬氨酸鸟氨酸的作 用不仅限于尿素合成，动物实验发现谷酰胺的合成增加有降低血氨水平的作用，一些临床 试验还发现它们有改善支链氨基酸和芳香氨基酸比例的作用。
[0003] 门冬氨酸鸟氨酸能参与尿素代谢而降低血氨，在纠正肝性脑病和亚临床型肝性脑 病的临床应用中已得到认可。并随着应用经验的积累，发现门冬氨酸鸟氨酸在促进肝细胞 修复，减轻肝细胞损害等方面有一定作用，已在肝脏的围手术期和放、化疗中作为护肝辅助 治疗。
[0004] 本品适用于因急、慢性肝病（如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后综合症）引发的 血氨升高及治疗肝性脑病，如伴发或继发于肝脏解毒功能受损(如肝硬化)的潜在性或发作 期肝性脑病，尤其适用于治疗肝昏迷早期或肝昏迷期的意识模糊状态。
[0005] 门冬氨酸鸟氨酸最先于20世纪70年代在德国用于临床，1991年收载于德国药典， 并被美国FDA批准用于治疗肝性脑病。2000年8月德国麦氏大药厂申请进口。
[0006] 目前我国肝脏疾病中患病率最高的为病毒性肝炎，其中又以乙型肝炎的患病率最 高。据资料显示，目前我国有慢性病毒性肝炎患者2000万人，乙肝病毒携带者1.2亿人，占全 球乙肝病毒携带者人数的1/3。根据卫生部资料显示，病毒性肝炎的治疗药费平均在3500~ 4000元之间，按慢性病毒性肝炎患者2000万人计算，病毒性肝炎市场理论容量则达到800亿 元。另外还有大量肝炎病毒携带者的潜在市场，再加上急剧肝炎药物市场、脂肪肝药物市 场、肝癌药物市场，所以肝病用药的理论市场容量将超过1000亿元。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物及其制备方法，杂质 含量低，稳定性和成品收率更高，可适用于大规模生产。
[0008] 本发明所采用的技术方案为： 含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，其特征在于： 包含有门冬氨酸鸟氨酸、山梨醇以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q1()中的一种或几种。
[0009] 门冬氨酸鸟氨酸的用量为400-600质量份； 山梨醇的用量为30-120质量份。
[0010] 葡甲胺的用量为10-100质量份。
[0011] 辅酶Qio的用量为30-300质量份。
[0012] 肌苷的用量为20-100质量份。
[0013] 所述组合物的水溶液的pH是6.2-7.2。
[0014] 含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物的制备方法，其特征在于： 包括以下步骤： 1) 准备：安瓿、配液容器照注射剂常规清洗，先粗洗后精洗，精洗时的注射用水需经 0.45μπι微孔滤膜过滤，然后烘干、灭菌备用； 2) 称量:称取门冬氨酸鸟氨酸、山梨醇、以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q1Q中的一种或几种， 按处方量计算投料量，备用； 3)配液:配液罐内加处方总量50%的注射用水，加入处方量的山梨醇，搅拌使溶解;加 入处方量的门冬氨酸鸟氨酸、以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q1Q中的一种或几种，充分搅拌使全部 溶解； 4) 针用活性炭吸附：加入针用活性炭，搅拌吸附15分钟，粗滤脱炭，补加注射用水至所 需量，搅拌均匀； 5) 用lmol/L磷酸二氢钾及磷酸二氢钠缓冲溶液调节pH值到6.7; 6 )中间体测定、精滤:取样，检测中间体pH值、含量，合格后，用0.22μπι微孔滤膜精滤； 7) 灌装:检查药液可见异物，合格后，按10ml/支分装于安瓿瓶中，分装过程中充氮； 8) 灭菌、检漏:安瓿瓶熔封，121°C高压灭菌15分钟，检漏； 9) 灯检，包装，全检，合格。
[0015] 本发明具有以下优点： 1、 本发明提供了一种新的含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物及制备方法； 2、 本发明所述的药物组合物适用于大规模生产； 3、 本发明所述的药物组合物的稳定性好，用生理盐水、5%的葡萄糖注射液，10%的葡萄 糖注射液稀释后无乳光或浑浊现象出现。
[0016] 4、本发明所述的药物组合物杂质含量低，药物澄明度检查，出现白点的不合格品 较少，成品收率较高。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合【具体实施方式】对本发明进行详细的说明。
[0018] 本发明涉及的含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，包含有门冬氨酸鸟氨酸、山梨 醇以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q1()中的一种或几种。
[0019] 门冬氨酸鸟氨酸的用量为400-600质量份； 山梨醇的用量为30-120质量份； 葡甲胺的用量为10-100质量份； 辅酶Qio的用量为30-300质量份； 肌苷的用量为20-100质量份。
[0020] 所述组合物的水溶液的pH是6.2-7.2。
[0021 ]上述含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物的制备方法，包括以下步骤： 1) 准备：安瓿、配液容器照注射剂常规清洗，先粗洗后精洗，精洗时的注射用水需经 0.45μπι微孔滤膜过滤，然后烘干、灭菌备用； 2) 称量:称取门冬氨酸鸟氨酸、山梨醇、以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q1Q中的一种或几种， 按处方量计算投料量，备用； 3)配液:配液罐内加处方总量50%的注射用水，加入处方量的山梨醇，搅拌使溶解;加 入处方量的门冬氨酸鸟氨酸、以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q1Q中的一种或几种，充分搅拌使全部 溶解； 4) 针用活性炭吸附：加入针用活性炭，搅拌吸附15分钟，粗滤脱炭，补加注射用水至所 需量，搅拌均匀； 5) 用lmol/L磷酸二氢钾及磷酸二氢钠缓冲溶液调节pH值到6.7; 6 )中间体测定、精滤:取样，检测中间体pH值、含量，合格后，用0.22μπι微孔滤膜精滤； 7) 灌装:检查药液可见异物，合格后，按10ml/支分装于安瓿瓶中，分装过程中充氮； 8) 灭菌、检漏:安瓿瓶熔封，121°C高压灭菌15分钟，检漏； 9) 灯检，包装，全检，合格。
[0022]本发明的门冬氨酸鸟氨酸注射液，还进一步包含pH调节剂磷酸二氢钾及磷酸二氢 钠的缓冲溶液。
[0023] 实施例： 1、单位剂量的制剂中，含有门冬氨酸鸟氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-l20mg;辅酶Qio 30-300mg〇
[0024] 2、单位剂量的制剂中，含有门冬氨酸鸟氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;葡 甲胺 10-100mg。
[0025] 3、单位剂量的制剂中，含有门冬氨酸鸟氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;辅 酶 Qio3〇-300mg;肌苷 20mg-100mg。
[0026] 4、单位剂量的制剂中，含有门冬氨酸鸟氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;肌 苷 20mg-100mg;葡甲胺 10-100mg。
[0027] 5、单位剂量的制剂中，含有门冬氨酸鸟氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;肌 苷20mg_100mg;葡甲胺 10-100mg;辅酶Qio 30_300mg。
[0028] 6、单位剂量的制剂中，含有门冬氨酸鸟氨酸400mg-600mg;山梨醇30mg-120mg;葡 甲胺 10-100mg;辅酶Q10 30-300mg。
[0029] 还可有以下配方用量： 相关试验数据：
1、稳定性试验： 将样品进行影响因素试验，测定影响因素前后样品的有关物质和颜色的变化情况。 [0030]将上述6个处方制得的门冬氨酸鸟氨酸注射液样品，分别置于光照、高温60°C影响 因素试验箱内考察，测定第10天有关物质和颜色变化情况，并与0天进行对比，具体数据见 表2和表3。
[0031] 样品稀释后的澄清度试验： 取上述处方1-处方6的样品各6ml，分别用50ml生理盐水、50ml 5%葡萄糖注射液、50ml 10%葡萄糖注射液稀释后，观察溶液的澄清度，具体结果见表4。
[0032]结论:采用本发明的处方和工艺制备的样品用50ml生理盐水、50ml 5%葡萄糖注射 液，50ml 10%葡萄糖注射液稀释后，溶液澄清，放置4小时和8小时后，溶液仍澄清。所以本发 明在临床使用上配伍范围广，稳定性好，使用安全、方便。
[0033] 2、过敏性试验： 选用豚鼠作为实验对象，设立阴性对照组、阳性对照组和供试品组。阴性对照组给予同 体积的生理盐水，阳性对照组给予5mg/只牛血清白蛋白，受试动物组给予临床最大浓度 (60mg/ml)供试品溶液。各组腹腔注射相应的受试药物0.5ml致敏，隔日一次，共3次，每日观 察每只动物的症状。末次致敏后第14日，各组静脉注射相应的受试药物1.0ml激发，观察过 敏反应。
[0034]将上述6个处方的样品分别进行全身主动过敏试验，并与国外样品进行对比，结果 显示:本发明处方和工艺制备的样品无全身主动过敏性，此现象与国外进口产品雅博司?- 致。
[0035] 3、溶血性试验： 家兔心脏采血l〇ml，将兔血放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白，使 之成脱纤血液。放入离心管中，加入〇. 9%氯化钠溶液适量，摇匀，2500r/min离心5分钟，除去 上清液，沉淀的红细胞再用0.9%的氯化钠溶液按上述方法洗涤3次，至上清液不显红色为 止。取lml沉淀的红细胞加0.9%氯化钠溶液至50ml配成2%的红细胞混悬液。
[0036]取备用试管7只，进行编号，1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳 性对照管。按表7所示依次加入2%红细胞混悬液、0.9%氯化钠溶液、蒸馏水和供试品，混匀 后，立即置37°C ±0.5°C的恒温箱中进行温育。
[0037] 加药后15、30、45、60、120和18011^11观察，观察红细胞是否溶血和(或)凝聚。
[0038] 结论:蒸馏水阳性对照管溶液呈澄明红色，管底少量细胞残留，发生溶血;0.9%氯 化钠注射液阴性对照管和门冬氨酸鸟氨酸注射液各管红细胞全部下沉，上清液无色澄明， 在观察时间内未见有棕红色或红棕色絮状沉淀，未见溶血和红细胞凝集现象。
[0039] 将上述处方1-处方6的样品和国外样品分别进行溶血性试验，结果显示:本发明处 方和工艺制备的样品均无溶血性，此现象与国外进口产品雅博司?-致。
[0040] 4、血管刺激性试验： 采用家兔自身对照法，选用生理盐水对照，家兔左耳缘静脉缓慢推注供试品，右耳缘静 脉缓慢推注生理盐水，每天1次，连续3天，全部动物停药观察48h，观察后处死1/2的动物，另 一半动物恢复观察至14天。肉眼观察注射局部刺激性反应并对注射血管及周围组织进行病 理组织学检查。
[0041] 结果：肉眼观察，家兔耳缘静脉清晰，无血管扩张、回缩，血管内无淤血，血管周围 组织无水肿等刺激性反应。
[0042]将上述处方1-处方6的样品和国外样品分别进行血管刺激性试验，结果显示:本发 明处方和工艺制备的样品均无血管刺激性，此现象与国外进口产品雅博司?-致。
[0043]本发明的内容不限于实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书 而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。
【主权项】
1. 含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，其特征在于： 包含有门冬氨酸鸟氨酸、山梨醇以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q1()中的一种或几种。2. 根据权利要求1所述的含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，其特征在于： 门冬氨酸鸟氨酸的用量为400-600质量份； 山梨醇的用量为30-120质量份。3. 根据权利要求1所述的含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，其特征在于： 葡甲胺的用量为10-100质量份。4. 根据权利要求1所述的含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，其特征在于： 辅酶Qio的用量为30-300质量份。5. 根据权利要求1所述的含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，其特征在于： 肌苷的用量为20-100质量份。6. 根据权利要求1所述的含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物，其特征在于： 所述组合物的水溶液的pH是6.2-7.2。7. 含有门冬氨酸鸟氨酸的药物组合物的制备方法，其特征在于： 包括以下步骤： 1) 准备：安瓿、配液容器照注射剂常规清洗，先粗洗后精洗，精洗时的注射用水需经 0.45μπι微孔滤膜过滤，然后烘干、灭菌备用； 2) 称量:称取门冬氨酸鸟氨酸、山梨醇、以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q1Q中的一种或几种，按 处方量计算投料量，备用； 3)配液:配液罐内加处方总量50%的注射用水，加入处方量的山梨醇，搅拌使溶解；加 入处方量的门冬氨酸鸟氨酸、以及葡甲胺、肌苷和辅酶Q1Q中的一种或几种，充分搅拌使全部 溶解； 4) 针用活性炭吸附：加入针用活性炭，搅拌吸附15分钟，粗滤脱炭，补加注射用水至所 需量，搅拌均匀； 5) 用lmol/L磷酸二氢钾及磷酸二氢钠缓冲溶液调节pH值到6.7; 6 )中间体测定、精滤:取样，检测中间体pH值、含量，合格后，用0.22μπι微孔滤膜精滤； 7)灌装:检查药液可见异物，合格后，按10ml/支分装于安瓿瓶中，分装过程中充氮； 8 )灭菌、检漏:安瓿瓶熔封，121°C高压灭菌15分钟，检漏； 9)灯检，包装，全检，合格。
【文档编号】A61K31/198GK105997972SQ201610543932
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年7月12日
【发明人】杨军营
【申请人】陕西天宇制药有限公司