用于促进毛发生长或防止毛发脱落的组合物的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及一种用于促进毛发生长、防止毛发脱落或缓解炎症的组合物，更详细地，涉及一种对皮肤的稳定性优异，无副作用，并且促进毛发生长，延缓毛发脱落，从而促进毛发生长及防止毛发脱落的效果优异的组合物。本发明的组合物由于含有属于神经酰胺酶抑制剂的物质和二醇、C1～C5的低级醇及水，因此安全且无副作用，而且可长时间连续使用，并且显著地促进毛发的生长，从而具有优异的毛发生长或防止毛发脱落的效果，还显示出促进毛发生长和缓解炎症的效果。
【专利说明】
用于促进毛发生长或防止毛发脱落的组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种用于促进毛发生长、防止毛发脱落或缓解炎症的组合物，更详细 地，涉及一种对皮肤的稳定性优异，无副作用，并且促进毛发生长，延缓毛发脱落，从而促进 毛发生长及防止毛发脱落的效果优异的组合物。
【背景技术】
[0002] 脱发的最主要原因虽然是遗传性因素，但是，最近由于社会压力的增加和环境污 染及即时食品等西方化的饮食习惯、频繁的烫发和染发、错误的头皮护理，因此毛发脱落的 人口逐渐增加。
[0003] 毛发通过生长期(Anagen)、退化期（Catagen)、休止期（Telogen)的周期循环来反 复进行毛发生长和毛发脱落，从而维持毛发。详细而言，可以分为生长期(anagen)、退化期 (catagen)、休止期(telogen)及新生期，生长期为使毛发生长的时期，退化期为结束生长且 毛球部缩小的时期，休止期为使毛乳头停止活动，并且使毛发停留在头皮的时期，新生期为 毛乳头开始活动或长出新的毛发，从而使旧的毛发脱落的时期。
[0004] 就毛发的生长期而言，男性为3~5年左右，女性为4~6年左右，之后经过30~45天 左右的退化期、3~4个月左右的休止期后毛发会自然脱落。并且，到休止期的最后，将开始 长出新的毛发的新生期。
[0005] 毛发脱落发为正常现象，但是对于正常的人来说，生长期状态的毛发多，与此相 比，普通秃头症(Alopecia)的人由于休止期状态的毛发多，因此会出现可见的脱发现象。
[0006] 表现出秃头症的人的特征在于毛发的小型化。随着毛发脱落，生长期的期间缩短， 由此使毛发逐渐小型化。因此，为了治疗毛发脱落，重点在于使休止期状态的毛囊加快进入 生长期，并且使缩短的生长期延长。
[0007] 男性型秃头症是因用于显示出男性的性特征，并且在青春期对肌肉的发达、男性 器官的发达等起到作用的称作睾酮(Testosterone)的雄性激素而出现的现象，当该睾丸素 因酶即5α -还原酶（α-reductase)而转换成更强力的激素即二氢睾酮 (Dihydrotestosterone :DHT)时，该激素对毛囊起到作用，诱导毛囊从生长期阶段进入退化 期阶段，从而引发毛发脱落。因此，为了治疗由这些原因引起的秃头症，主要使用的方法为 抑制由5α-还原酶引起的DHT的生成。
[0008] 女性型秃头症主要在绝经后因雌性激素量的减少而发生。女性的秃头症的形状与 男性型秃头症有些不同，前面部分的头发不会脱落，主要是中间部分的毛发脱落。女性的秃 头症和5α_还原酶的相关关系起到的作用比男性少。因此，抑制5α_还原酶的药物对绝经后 的秃头症女性没有多少效果。因此，用于治疗这种秃头症的治疗剂主要使用米诺地尔或雌 性激素。
[0009] 斑秃为因自身免疫性疾病或精神压力、遗传因素而发生的现象。斑秃的特征为，产 生圆形或椭圆形毛发脱落，引起头癣或拔毛癖。这种斑秃的原因与雄性激素性秃头症从根 本上不同，并且治疗方法也不同，因此使用通过肾上腺皮质激素来处理的方法或将米诺地 尔涂抹于患处或人为地在患处诱发刺激的方法。
[0010]针对这种多样且复杂的毛发脱落原因，目前已知的毛发脱落防止产品中，以促进 血液循环、抑制雄性激素的作用、强化毛根功能等为目的的成分作为有效成分在市场上以 产品出售，但是还没有在效果方面具有显著效果的产品，大部分还被提出有副作用。
[0011]就这种毛发生长剂而言，最初以用于促进血液循环的用途来开发并使用，之后在 使用该毛发生长剂的患者中被传开显示出副作用即毛发生长效果，之后，以毛发生长用原 料在美国食品及药物管理局(FDA)得到认可而作为毛发生长治疗剂使用的美国专利第3， 382，247号的米诺地尔(6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-苯氧基嘧啶(6-Amino-l，2-dihydr〇-1-hydroxy-2-imin〇-4_phenoxypyrimidine))，目前也作为毛发生长用治疗剂来 使用，美国专利第5,215,894号中提及的默克公司的非那雄胺(finaster ide)，最初为作为 男性的前列腺治疗剂来使用的成分，但是同样地通过调节向人体内的给药量，从而诞生为 男性型秃头症的治疗剂。
[0012]然而，对于米诺地尔有报道称，米诺地尔具有粘稠的使用感和对皮肤诱发刺激的 副作用，而就非那雄胺而言，目前以口服制剂使用，但是，报道称，服用该制剂会伴随性功能 障碍等的副作用，而且需要长期服用才能对脱发产生效果，就这些5α_还原酶活性抑制剂而 言，难以期待通过涂布而产生的效果，只能期待通过口服的带来的效果，因此在使用方面存 在很多不便。
【发明内容】
[0013]要解决的技术问题
[0014]为了解决上述问题，本发明欲提供一种混合有属于神经酰胺酶抑制剂的物质和二 醇(glycol)、C1~C5的低级醇及水的组合物，所述组合物用于显著地促进毛发生长，显示出 防止毛发脱落的效果，同时不会引起上述问题，并且防止皮肤干燥症及皮肤老化的征兆。 [00 15]技术方案
[0016]本发明涉及一种用于促进毛发生长、防止毛发脱落或缓解炎症的组合物，所述组 合物以神经酰胺酶抑制剂100重量份计，含有500~2000重量份的二醇、400~1500重量份的 Cl~C5的低级醇及100~1000重量份的水。
[0017]有益效果
[0018] 本发明的组合物含有属于神经酰胺酶抑制剂的物质和二醇、Cl~C5的低级醇及 水，因此安全且无副作用，可长时间连续使用，显著地促进毛发的生长，从而具有优异的毛 发生长或防止毛发脱落的效果，还显示出促进毛发生长的同时缓解炎症的效果。
【附图说明】
[0019] 图1示出本发明的毛发生长组合物的促进毛发生长效果与对照组的比较。（a)为只 涂布比较例1的乙醇的情形，（b)为涂布实施例1的毛发生长组合物的情形。
[0020] 最佳实施方式
[0021] 本发明涉及一种用于促进毛发生长、防止毛发脱落或缓解炎症的组合物，所述组 合物以神经酰胺酶抑制剂100重量份计，含有500~2000重量份的二醇、400~1500重量份的 Cl~C5的低级醇及100~1000重量份的水。
[0022] 已知神经酰胺酶抑制剂为防止皮肤干燥、维持和/或增加水份的保留、防止皮肤老 化、维持和/或修复皮肤屏障功能、提高成熟角质细胞膜的形成、强化上皮分化、维持和/或 增加上皮脂质水平的物质。
[0023] 在本发明中，对所述神经酰胺酶抑制剂没有限制，可以包含油酰乙醇胺0_ Oleylethanolamine)、其衍生物、其盐或它们的混合物。
[0024] 油酰乙醇胺、其衍生物或其盐可以极其显著地促进毛发生长，因此更优选。进而， 在神经酰胺酶抑制剂中包含油酰乙醇胺、油酰乙醇胺的衍生物、油酰乙醇胺的盐或它们的 混合物的情况下，可以得到抑制炎症的效果，因此更优选。此时，油酰乙醇胺的衍生物可以 为盐的形态。
[0025] 所述比例为满足下述要求的范围，即，不会阻碍毛发生长效果，同时在涂布时抑制 皮肤刺激，并且确保均匀涂布所需的使用时间，同时具有适当的挥发所带来的清凉的使用 感，能够促进所述物质的吸收的范围。尤其，对于所述范围，可以通过本发明的一实施例来 确认，当神经酰胺酶抑制剂和二醇的组成比例超出所述范围时，毛发生长效果会大幅度降 低。
[0026] 在本发明中，对所述组合物没有限制，可以含有0.1~10重量％的神经酰胺酶抑制 剂，为了通过1日1次~3次的低次数的涂布来得到显著的毛发生长效果，可以含有1~10重 量％的所述神经酰胺酶抑制剂，更优选含有1~8重量％，进一步优选含有4~6重量％。 [0027] 在本发明中，二醇可以为选自聚乙二醇、聚丙二醇及聚亚乙基亚丙基二醇中的一 种或两种以上的物质，优选地，可以使用聚丙二醇。这种二醇可以制备成诸如糊、霜或凝胶 等的剂型，并且可以提高保湿力。此时，二醇的重量平均分子量(Mw)优选为50~150的低分 子量。
[0028] 碳原子数为Cl~C5的低级醇可以为神经酰胺酶抑制剂的溶剂，还可以为选自甲 醇、乙醇、丙酮、异丙醇及正丁醇中的一种或两种以上的物质。就这种低级醇而言，当涂布组 合物时，挥发性优异，从而能够增强使用感，尤其，乙醇的挥发性优异且对人体无害，因此更 优选。水在涂布组合物时起到向皮肤供应水份的作用，同时还能起到促进皮肤吸收的作用。
[0029] 在本发明中，所述组合物可以为药学组合物、化妆品组合物或医药外品组合物。
[0030] 在本发明中，所述组合物的剂型不受限制，可以为包括溶液剂、霜剂、软膏剂、糊 剂、喷雾剂、凝胶剂或蜡剂形态的皮肤外用剂剂型，或者可以为洗发水、护发素、安瓶 (ampoule)或毛发营养剂形态的毛发外用剂。
[0031] 就剂型而言，根据本发明一实施例的组合物可以为皮肤外用剂剂型或毛发外用剂 剂型，皮肤外用剂剂型可以包括溶液剂、霜剂、软膏剂、糊剂、喷雾剂、凝胶剂或蜡剂形态，毛 发外用剂剂型可以包括洗发水、护发素、安瓶或毛发营养剂的形态。
[0032]皮肤外用剂剂型的情况下，皮肤可以包含头皮、下巴、腋窝、耳根、脸颊、眉毛等整 个身体中具有毛根及毛囊的全部的表皮。毛发外用剂剂型的情况下，毛发可以包含头发、眉 毛(包含睫毛及眼眉I
)、胡须、腋窝等整个身体的毛。此时，外用剂表示将组合物 直接涂布或喷洒于表皮和/或毛上的剂型。此时，表皮和/或毛可以包含包括人类的哺乳类 的表皮和/或毛。
[0033]根据本发明一实施例的组合物为药学组合物的情况下，油酰乙醇胺衍生物可以为 药学上可接受的盐的形态，药学上可接受的盐可以表示根据该技术领域的常规方法制备的 盐，这些制备方法已被本领域技术人员公知。具体地，药学上可接受的盐可以包含衍生自药 理学或生理学上可接受的无机酸和有机酸及碱的盐，但并不限定于此。
[0034] 根据本发明一实施例的组合物为药学组合物的情况下，组合物可以为用于防止毛 发脱落的药学组合物。
[0035] 根据本发明一实施例的组合物为药学组合物的情况下，组合物可以包含药学上可 接受的载体和/或赋形剂。药学上可接受的载体只要是在制备制剂时通常利用的，则没有限 定。就载体和/或赋形剂而言，可以列举如选自结合剂、滑润剂（暂司刻）、崩解剂、润滑 剂、被覆剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、稳定剂、助吸收剂、注射用水及等渗剂中的一种以上。另 外，可以进一步包含填充剂、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、香料、乳化剂或防腐剂等。此时，剂型 可以为颗粒、粉末、溶液、霜、软膏、喷雾剂、糊、凝胶或蜡等的形态，溶液不仅可以包含溶解 于溶剂中的状态，还可以包含悬浮液或乳液状态。
[0036] 根据本发明一实施例的组合物为药学组合物的情况下，组合物的适合的涂布量会 根据涂布对象的状态及体重、疾病的程度、组合物的剂型、涂布途经及期间而不同。就根据 本发明一实施例的组合物而言，可以含有神经酰胺酶抑制剂、二醇、Cl~C5的低级醇及水， 其中，所述神经酰胺酶抑制剂优选为油酰乙醇胺、油酰乙醇胺的衍生物、油酰乙醇胺的盐或 它们的混合物;将所述组合物可以按照以下方式涂布，即，涂布1次时，使涂布对象表皮区域 的单位面积上的量为10~30yl/cm 2。涂布可以一天进行1次~6次，当一天进行2次以上时， 每次涂布可以以相同的时间间隔进行。
[0037] 本发明的组合物为化妆品组合物或医药外品组合物的情况下，组合物除了含有神 经酰胺酶抑制剂、二醇、Cl~C5的低级醇及水以外，还可以含有常用于化妆品组合物或医药 外品组合物的辅助剂，例如，亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性剂、保存剂、抗氧 化剂、溶剂、芳香剂、填充剂、阻断剂、颜料、气味吸收剂、染料或它们的混合物;其中，所述神 经酰胺酶抑制剂优选为油酰乙醇胺、油酰乙醇胺的衍生物、油酰乙醇胺的盐或它们的混合 物。
[0038] 当本发明的组合物为化妆品组合物或医药外品组合物的情况下，可以以化妆品或 医药外品的剂型使用。医药外品的剂型可以为颗粒、粉末、溶液、霜、软膏、喷雾剂、糊、凝胶 或蜡等的形态，溶液不仅可以包含溶解于溶剂的状态，还可以包含悬浮液或乳液状态。化妆 品或医药外品的剂型可以为生发油、发乳、生发水、洗发水、护发素 (hair rinse)、毛发调理 液(hair conditioner)、发胶、毛发喷雾剂、润发油、粉末、凝胶、发膜、毛发营养剂、眉毛生 长剂、睫毛生长剂、睫毛营养剂或宠物用洗发水及宠物用护发素等的溶液、溶胶、乳液、油、 蜡、喷雾剂等多种形态，但并不限定于此。
[0039] 另外，本发明一实施例的组合物，根据上述的各种剂型或适合于最终目的，可以含 有配合于通常的用于防止毛发脱落或毛发生长的组合物中的各种成分。作为一例，当具有 洗发水的剂型时，可以含有作为洗涤成分的合成表面活性剂和防腐剂、增稠剂、粘度调节 剂、pH调节剂、香料、染料、毛发调理剂(hair conditioning agents)及水中的任一种以上。 根据各种剂型或适合于最终目的，配合于通常的用于防止毛发脱落或毛发生长的组合物中 的常规的各种成分被该领域的技术人员广泛公知。
[0040] 下面，将通过参见实施例，详细地说明本发明。然而，这些仅是为了更加详细地说 明本发明，本发明的权利范围并不限定于下述实施例。
[0041 ][油酰乙醇胺的制备]
[0042] 在 5.0g 的乙醇胺（ethanolamine，16.6 2mmo 1)中加入 IOOmL 的二氣甲烧 (dichloromethane，DCM)，并投入2 · 3mL的三乙胺（triethylamine，16 · 62mmol)，从而制备反 应液。使用冰浴（ice bath)，将反应液的温度降至(TC，并且在所述反应液中缓慢添加 13.8mL的油酰氯(oleoyl chloride，CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7C0Cl，0.1mol)后，在常温下搅拌 4小时。完成搅拌后，加入150mL的水，用150mL的乙酸乙酯（ethyl acetate)进行提取后，用 150mL的卤水(brine)再次清洗有机层。收集所有的有机层，并用硫酸钠 （sodium sulfate) 对所述有几层进行干燥，对过滤的滤液进行旋转蒸发(rotary evaporation)，从而去除溶 剂。用己烷(hexane)清洗残留物从而得到97%收率的5.27g的白色固体。得到的固体的质谱 (MS)(油酰乙醇胺(Oley lethanolamine )C2〇H39N〇2:325·53)及核磁共振(NMR)结果如下所示。
[0043] MS(ESI正离子NMR(600MHz，CDCl3):5.92(br s，lH)， 5.36-5.32(m,2H) ,3.73(t,J = 5.4Hz,2H) ,3.42(q,J = 5.4Hz,2H),2.20(t,J = 7.8Hz,2H), 2.02-1.99(m,4H),1.66-1.61(m,2H),1.31-1.27(m,21H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)〇
[0044] [实施例1]
[0045] 混合通过所述方法制备的5重量％的油酰乙醇胺、30重量％的乙醇、50重量％的聚 丙二醇(Mw = 76.09)及15重量％的水，从而制备毛发生长组合物。
[0046] 利用出生后经过六周的C57BL/6小鼠（购买处，国家），通过主要利用于毛发生长及 育毛效果的活体(in vivo)实验来进行了评价。C57BL/6小鼠是具有以下特定周期，且作为 毛发生长实验的用途而使用最多的动物模型，其中，所述特定周期为在出生后的六周龄开 始毛处于退化期，七周龄开始处于休止期，到了 12周龄又重新回到生长期。
[0047] 让所述小鼠在23°C、相对湿度为55%及照明时间为12小时的饲养条件下经过一周 的适应期，到7周龄的周进行实验。
[0048]将小鼠放入装有乙醚的干燥器中并麻醉1分钟后，利用剃毛器去除了后背部分的 毛。一天后，以后背部位没有伤口的小鼠作为对象，一天涂布1次制备的毛发生长组合物。涂 布1次时，使得皮肤的单位面积Icm 2涂布有20yL的组合物。之后，以一周为间隔拍摄照片，并 观察涂布部位的颜色的变化。
[0049][比较例1]
[0050]除了代替所述实施例1的毛发生长组合物，使用了相同量的乙醇(载体，vehicle) 以外，其余过程通过与实施例1相同的方法进行。
[0051 ][比较例2]
[0052]除了通过混合5重量％的油酰乙醇胺及95重量％的乙醇来制备毛发生长组合物以 外，其余过程通过与实施例1相同的方法进行。
[0053][比较例3]
[0054]除了通过混合4重量％的油酰乙醇胺、43重量％的乙醇、18重量％的聚丙二醇(Mw =76.09)及35重量％的水以外，其余过程通过与实施例1相同的方法进行。
[0055][比较例4]
[0056]除了通过混合4重量％的油酰乙醇胺、6重量％的乙醇、85重量％的聚丙二醇(Mw = 76.09)及5重量％的水来制备毛发生长组合物以外，其余过程通过与实施例1相同的方法进 行。
[0057] 表1
[0058] 毛发生长效果
[0060] a毛发生长效果的评价标准
[0061 ] #***:非常好，好，***:普通，差，非常差
[0062]从所述结果中可以确认，当使用含有本发明的组成比的NOE和乙二醇作为有效成 分的毛发生长组合物时，毛发生长效果非常优异，当以超出本发明的范围的组成比制备或 没有同时包含NOE和乙二醇作为有效成分时，毛发生长效果显著地降低。
[0063] *图1为示出观察实验之前的小鼠和涂布8周时的小鼠的结果的一部分，（a)为比较 例1的情形，（b)为实施例1的情形。通过所述观察结果，可以确认本发明的毛发生长组合物 具有极其高的毛发生长活性。
[0064][实施例2]缓解炎症的评价
[0065] 购买出生后经过六周的雌性Balb/C小鼠（购买处，国家），并在23°C、相对湿度为 55%及照明时间为12小时的饲养条件下，经过一周的适应期，到7周龄的周，在小鼠的右耳 涂布50yg/mL浓度的20μ1的作为致癌启动子的12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)。
[0066] 10分钟后，将20μ1的所述实施例1的毛发生长组合物分别涂布于实验组。经过6小 时后，用6mm的冲压机(punch)切断耳朵后，测定重量。
[0067] [比较例5]
[0068] 除了该比较例为对在所述实施例2中经过1周的适应期的小鼠上没有涂布任何物 质的阴性对照组以外，其余的过程通过与实施例2相同的方法进行。
[0069] [比较例6]
[0070] 除了对在所述实施例2中涂布TPA之后没有涂布任何毛发生长组合物以外，其余的 过程通过与实施例2相同的方法进行。
[0071] [比较例7]
[0072] 除了代替所述实施例2的毛发生长组合物，用相同量的乙醇涂布于实验组，分别涂 布20μ1以外，其余的过程通过与实施例2相同的方法进行。
[0073] 表 2
[0074]缓解炎症的结果
[0076] b缓解炎症效果的评价标准
[0077] *****:非常好，****:好，***:普通，**:差，*:非常差
[0078] 从所述实施例的结果中可知，新发现了本发明的包含神经酰胺酶抑制剂和二醇作 为有效成分的组合物具有目前为止从未发现的、极其优异的毛发生长效果，并且确认了所 述组合物显示出优异的缓解炎症的效果，从而完成了本发明。
【主权项】
1. 一种用于促进毛发生长、防止毛发脱落或缓解炎症的组合物，其特征在于，所述组合 物以神经酰胺酶抑制剂100重量份计，含有500~2000重量份的二醇、C1~C5的低级醇及水。2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述神经酰胺酶抑制剂包含油酰乙醇 胺、其衍生物、其盐或它们的混合物。3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物以总组合物计，含有0.1 ~10重量％的神经酰胺酶抑制剂。4. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述二醇为聚丙二醇。5. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物为药学组合物或化妆品组合 物。6. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型为包括溶液剂、霜剂、 软膏剂、糊剂、喷雾剂、凝胶剂或蜡剂形态的皮肤外用剂剂型，或者洗发水、护发素、安瓶或 毛发营养剂形态的毛发外用剂。
【文档编号】A61K8/30GK105979925SQ201580007195
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2015年1月27日
【发明人】停世规, 配钟焕, 朴部万
【申请人】株式会社新药