一种罗替戈汀长效水性混悬型注射剂的利记博彩app
【专利摘要】本发明涉及一种主成分为罗替戈汀的长效水性混悬型注射剂。该制剂通过肌肉注射或者皮下注射的方式让罗替戈汀于体内形成药物库存从而缓慢释放，达到长效的效果，该效果能够维持14天或更长的时间。本发明涉及的混悬注射剂不使用缓释辅料，通过控制药物平均粒径实现缓慢及平稳地释放。这种方式可以有效地提高罗替戈汀的含量，使罗替戈汀的药效能够最大程度地延长。本发明同时提供该制剂的制备方法。
【专利说明】一种罗替戈订长效水性混悬型注射剂 技术领域 本发明涉及一种主成分为罗替戈汀的长效水性混悬型注射剂及其制备方法。 【背景技术】 罗替戈汀是一种多巴胺受体激动剂，可用于治疗早期和进展期的帕金森病，其英文名 为Rotigotine，结构如下：
罗替戈汀由于口服生物利用度极低，因此不适合制备成口服制剂，目前已上市的罗替 戈汀制剂为透皮贴剂(商品名为NcuptxA)。由于罗替戈汀的半衰期较短(仅为几个小时）， 因此其透皮制剂需要频繁给药，无法有效地解决病人顺从性的问题。 将罗替戈汀制备成库存型的注射剂可以使药物在人体内长期保持平稳的血药浓度，这 个剂型由于不需要频繁给药因此也是改善病人顺从性的有效方法。专利CN1531428A公开了 一种罗替戈汀的库存型注射剂，该制剂的特点为将罗替戈汀的低脂溶性的药用盐混合于油 性溶液中制成长效的注射剂型，因此该剂型为油性悬浮剂。该专利没有对该油性悬浮液的 具体成分进行公开，也没有包含该罗替戈汀药用盐的具体粒径及其粒径控制工艺等对其缓 释效果产生重要影响的内容。
[0004] 专利CN1762495A公开了一种包含多巴胺受体类药物的库存型制剂，这些多巴胺受 体类药物包括罗替戈汀的衍生物及其药用盐。该专利的剂型涉及注射用微球、注射用凝胶 及植入剂。这个专利涉及的制剂包含较大比例的药用聚合物辅料，这些药用聚合物用于控 制药物释放，该专利涉及的制剂中药用辅料和有效药物的比例超过1:1。库存型长效注射剂 一般通过在肌肉或者皮下注射较大剂量的药物来维持长期的药效，而这些注射方式决定了 制剂的注射容量较低(一般小于5ml)，因此长效注射剂必须在有限的注射容量的前提下尽 量提高载药量。然而，利用高分子缓释辅料实现缓释效果的长效注射剂(包括微丸注射剂 及凝胶注射剂等剂型）由于处方中包含了较大比例的高分子辅料，因此这样的剂型（比如专 利CN1762495A所描述的剂型)必须以大幅度减小制剂中的有效药物作为代价。此外，高含量 的高分子辅料也会加重人体的代谢负担。这是该类型的长效制剂的最大缺点之一。
[0005] 为了解决上述问题，本专利提供一种创新的以水性溶液为载体的长效混悬型注射 剂。本发明的长效注射剂使用的有效药物是罗替戈汀而不是其药用盐，该剂型利用罗替戈 汀极低的水溶性将其制备成分散于水性载体的混悬液;该混悬液可以通过肌肉或者皮下注 射的方式给药，释放出浓度达到有效治疗水平的药物，该效果可以维持至14天或者更长的 时间。本发明的长效制剂的缓释效果可以通过控制罗替戈汀的粒径及载药量实现，不依赖 于高分子聚合物辅料，因此本发明的制剂可以最大限度地提高载药量，从而减少注射容量。
【发明内容】
[0006] 本发明提供了一种用于肌肉或者皮下注射的罗替戈汀长效水性库存型注射剂。水 性注射剂是指该注射剂以水溶液作为注射用的载体，库存型是指该注射剂的有效物质在注 射后于体内形成药物库存。本发明的药物库存为罗替戈汀颗粒，这个库存释放出浓度达到 有效治疗水平的药物，该效果能够维持14天或者更长的时间。
[0007] 本发明涉及的罗替戈汀长效注射剂在注射时为混悬液，该混悬液可通过两种方式 取得：（1)以液体混悬液的形式保存；以这个形式保存的制剂可以直接用于注射给药；（2)以 干燥粉末和稀释液两部分分别保存，注射给药时两部分混合形成混悬液。
[0008] 本发明的罗替戈汀长效注射剂，除了包含有效物质罗替戈汀外，还可以包含以下 的辅料： 1) 一种或者一种以上的表面稳定剂 2) -种或者一种以上的助悬剂 3) -种或者一种以上的pH调节剂 4) 一种或者一种以上渗透压调节剂 5) -种或者一种以上的螯合剂 6) -种或者一种的抗氧化剂或者防腐剂 其中的助悬剂、PH调节剂、渗透压调节剂、螯合剂、抗氧化剂或者防腐剂可选择性添加， 因此也可以不添加，本专利对这些辅料的选择不加以限制。
[0009] 本发明的长效注射剂不包含缓释辅料，因此药物释放最主要的影响因素为有效物 质的颗粒大小。该制剂的有效物质颗粒的大小可以通过多种方法进行控制，一方面，可以通 过由上至下(Top-down)的颗粒粒径控制方法实现，这些方法包括湿法研磨、高压均质(High Pressure Homogenization)、微射流均质（Microf luidization)、气流粉碎及球磨法等。另 一方面，可以通过由下至上(Bo ttom-up)的方法实现，如通过控制原料药结晶工艺中的参数 获得符合粒径要求的颗粒。发明人发现通过由下至上的方法虽然可以获得符合粒径要求的 颗粒，但是存在重复性差的问题，不同批次颗粒粒径数值相差较大，很难达到良好的可控 性。而由上至下的工艺重复性及可控性均较好。因此本发明涉及的制备方法为由上之下的 方法。
[0010]本专利的由上至下（Top-down)的制备方法，是在获得了罗替戈汀原料药颗粒后， 利用研磨、均质或者粉碎的方法对原料药进行粒径进行减小的处理，利用这个步骤较为精 确地控制原料药颗粒粒径，通过这样的方式达到生产上的质量可控性。这种粒径控制的方 式包括湿法处理和干法处理两种途径，以下分别详述。
[0011] 湿法处理： 湿法处理的途径为通过使用研磨材料对原料药进行研磨达到粒径控制的目的。湿法处 理的一种方式为利用研磨的方法将药物粒径减小，有效的实施方式为利用研磨介质（如研 磨珠)在水性分散液的条件下对药物进行研磨。湿法处理的另一种方式为利用高压均质的 技术减小药物的粒径。均质技术包括但不局限于高压均质及微射流均质。发明人发现利用 研磨的方法可以在较高的混悬液浓度下（大于20%)进行高效处理，因此本发明选用研磨的 方式进行湿法处理。
[0012] 湿法处理时，研磨珠粒径小于3mm，更优为小于2mm，最优为小于1mm。研磨珠的材料 可选不锈钢、氧化铝、氧化钛及氧化错等，其中优选氧化错。
[0013] 通过湿法处理的混悬液可以直接用于注射。但如果追求更高的制剂稳定性，可以 对经湿法处理的罗替戈汀混悬液进一步干燥，以干燥粉末的形式予以保存。该干燥粉末在 需要注射时再加入稀释液调配成混悬液。根据干燥后粉末的辅料成分，其相应的稀释液可 以是含有辅料的溶液或者是不包含任何辅料的注射用水。对该领域熟悉的专业技术人员可 以根据具体的产品质量及生产要求选择干燥方法，本专利不再详述。混悬液的干燥可以通 过多种方式进行，这些方式包括但不局限于冷冻干燥及喷雾干燥，本发明不对干燥的部分 进行详述，也不对是否进行干燥进行限制。
[0014] 干法处理： 干法处理的方式为将罗替戈汀原料药直接在干燥的条件下进行粉碎。对于干法处理， 发明人发现气流粉碎(Air jet milling)及球磨法(Ball milling)均能有效地控制罗替戈 汀粒径。发明人同时发现通过上述的干法处理方法，在不加入任何辅料的情况下也能较好 地完成罗替戈汀粒径的控制。鉴于原料药在单独封装的情况下稳定性更好，因此发明人在 干法处理上优选直接对罗替戈汀原料药进行粉碎。发明人同时经研究发现，通过球磨法虽 然可以达到粒径的要求，但是由于球磨法中研磨珠和研磨腔体摩擦会产生碎肩，这些碎肩 较难除去，而经气流粉碎处理的罗替戈汀颗粒粒径分布均匀性较好，而且碎肩极少，因此在 干法处理上优选气流粉碎的方式。干法处理后的粉末可以直接灌装于包装材料中保存。包 装的粉末需要在注射前和另外配备的稀释液混合后形成混悬液后方可注射。本发明中的稀 释液配备方法为将各个辅料根据比例用注射用水混合。
[0015] 由于有效药物的疏水性，为了保持混悬液的稳定性，本发明的罗替戈汀长效注射 剂中必须包含一种或者一种以上的表面稳定剂。表面稳定剂包括某些高分子量聚合物、低 分子量聚合物及表面活性剂;其中表面活性剂包括非离子，离子，阴离子，阳离子及两性离 子型表面活性剂。发明人发现罗替戈汀的疏水性较强，在湿法处理时加入表面活性物质可 以有效增强罗替戈汀颗粒的混悬性，让其适合湿法研磨。因此，对于湿法处理的制备工艺， 表面稳定剂在研磨前添加，用于提高颗粒的表面活性。对于干法处理的制备工艺，表面稳定 剂只需要加入到稀释液中。表面稳定剂可以是离子型或者非离子型的表面活性剂，其包括 但不局限于:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、脱氧 胆酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯、泊洛沙姆等。表面稳定剂可选择一种，也可以是两种 或者两种以上。表面稳定剂优选聚山梨醇酯（吐温）20或者80,更优选为聚山梨醇酯20。表 面稳定剂的浓度优选为〇. 〇 1 %至20 %，更优选为0.02%至10%，最优选为0.1 %至1.5 %。在 研磨过程中可以添加其他的辅料，也可以不添加。发明人发现其他辅料对研磨的最终颗粒 粒径大小有一定的影响，但是该影响并不显著。
[0016] 本发明的罗替戈汀长效注射剂中可含有一种或者一种以上的助悬剂。助悬剂包括 但不局限于聚乙二醇(PEG)、卡波姆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)及其盐 (如羧甲基纤维素钠）、透明质酸钠等。其中优选羧甲基纤维素或者羧甲基纤维素钠。助悬剂 的浓度优选为〇. 〇 1 %至20 %，更优选为0.02 %至10 %，最优选为0.2 %至0.8 %。
[0017] 本发明的罗替戈汀长效注射剂可以包含一种或者两种，甚至两种以上的pH调节 剂，可选择的PH调节剂包括但不局限于磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、盐酸、马来酸、 酒石酸、碳酸氢钠、磷酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸、乳酸。优选的PH调节值为5-9,更优为6-8,最 优化为6.5-7.5。
[0018] 本发明的罗替戈汀长效注射剂可以包含一种或者两种，甚至两种以上的渗透压调 节剂，可选择的渗透压调节剂可以包含但不局限于氯化钠、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、甘油、 聚乙二醇、丙二醇等，其中优选甘露醇。
[0019] 本发明的罗替戈汀长效注射剂可以包含一种或者两种，甚至两种以上的螯合剂， 也可以不包含螯合剂。选择的螯合剂包括但不局限于乙二胺四乙酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、 酒石酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠中的一种或者以上的混合物。
[0020] 本发明的罗替戈汀长效注射剂可以包含一种或者两种，甚至两种以上的防腐剂， 也可以不添加防腐剂。供选择的防腐剂包括但不局限于:对羟基苯甲酸甲酯，优选浓度约为 0.18 % ;苯酚，优选浓度约为0.5 % ;苯甲醇，优选浓度约为2 %。
[0021] 罗替戈汀颗粒大小对药物的释放具有极为关键的影响。为了达到长效效果，本发 明的罗替戈汀长效注射剂中的罗替戈汀颗粒平均粒径优选50纳米至200微米，更优为500纳 米至100微米，最优为1微米至50微米。
[0022] 对于维持有效血药浓度至两周，甚至两周以上的药效，罗替戈汀的颗粒平均粒径 为优选0.5至25微米，更优为1至10微米，最优为约3微米。
[0023] 本发明的罗替戈汀长效注射剂其有效药物浓度根据注射时的混悬液以重量计算 为1 %至40 %，更优为5 %至30 %，最优为8 %至20 %。
【附图说明】 下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。 图1是经湿法处理的实施例1(A组)和经干法处理的实施例3(B组)的罗替戈汀混悬液在 大鼠体内的药物释放实验结果图。 图2是经湿法处理的实施例1(A组)和经干法处理的实施例3(B组)的罗替戈汀混悬液在 Beagle犬体内的药物释放实验结果图。
【具体实施方式】 实施例1 本实施例通过湿法处理的方式制备罗替戈汀长效注射剂。【具体实施方式】:称取200g平 均粒径约50微米的罗替戈汀，将其与15g吐温20混合，加水1000 ml，持续搅拌至混悬液均匀。 用湿磨机(WAB DYNO MILL MULTI LAB)对混悬液进行研磨。研磨后罗替戈汀颗粒粒径为： DlO介于0.8至1.3微米、D50介于2.6至3.8微米、D90介于8.5至12.5微米。
[0026] 另根据下表制备1000 ml稀释液：
将经湿法处理后获得的混悬液和稀释液混合后得注射用混悬液。
[0027] 实施例2 本实施例通过湿法处理的方式制备罗替戈汀长效注射剂。【具体实施方式】:称取平均粒 怒·的W撫I的59越七、Π9ΠΠη·与相麻TC丰制欠的磁极减泡吞.
持续搅拌至混悬液均匀。将搅拌均匀的混悬液加入到湿磨机中进行研磨。研磨设备及 研磨条件与实施例1相同，研磨至罗替戈汀颗粒粒径与实施例1 一致时停止研磨。研磨后的 混悬液和1000 ml注射用水混合后即得注射用混悬液。
[0028] 实施例3 本实施例通过干法处理的方法制备罗替戈汀长效注射剂。【具体实施方式】:称取100g平 均粒径约50微米的罗替戈汀，利用气流粉碎的方式减小药物粒径，粉碎设备为DEC MC2气流 粉碎机，粉碎后眾替戈汀粒籽符合卖施例〗的粒籽范_ "枏据下衷配詈稀释液：
将气流粉碎后的粉末和稀释液充分混合后即得注射用混悬液。
[0029] 实施例4 本实施例通过干法处理的方法配置罗替戈汀长效注射剂。【具体实施方式】:称取100g平 均粒径约50微米的罗替戈汀，利用气流粉碎的方式减小药物粒径，粉碎设备与实施例3相 同砬曰蛉怒盟蒋卡汀蛉怒镕会索偷仿ih的蛉怒茹南j目抿下丟配罟蒱蛏谪.
将气流粉砰后的粉禾和柿释液充分混合后即得注射用混悬液。
[0030] 实施例5 该实施例为制剂长效效果在大鼠体内的验证例。【具体实施方式】:将12只大鼠分为A，B 组，每组6只。其中A组注射通过实施例1制备的罗替戈汀混悬液，剂量以罗替戈汀计算为 20mg/kg(3B组注射同样剂量的通过实施例3制备的罗替戈汀混悬液。于给药前及给药后第1、 2、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14、18和21天取血测量血药浓度。样品利用肝素钠抗凝，经 3500rpm离心10分钟后取血浆检测。
[0031] 血药浓度检测方法：利用LS-MS/MS检测，内标物为（s) -5，6，7，8-四氢-6-[丙基 [4-氣苯乙基]氨基]-1-萘酸盐酸盐。
[0032]色谱条件：液相色谱柱为C18柱，粒径5μπι，流动相为甲醇：水（0 . OlmM醋酸铵及 0.05%冰乙酸）=7:3，柱温为37°C，流速为0.2ml/min，进样量为20μ1。
[0033]质谱条件:离子源为电喷雾离子化源，5000V离子喷射电压，正离子方式检测，温度 为350°C，扫描方式为选择反应检测，碰撞能量为25ev，罗替戈汀离子对为316/147.1，内标 物离子对为328.1/147.1。平均血药浓度检测结果见图1。
[0034]图1的大鼠体内药物释放实验结果表明经湿法处理的实施例1和经干法处理的实 施例3的罗替戈汀混悬液在注射后能够保持较高的血药浓度至21天。该结果证明本专利的 罗替戈汀长效注射剂具有明显的长效效果。
[0035] 实施例6 该实施例为制剂长效效果在Beagle犬体内的验证例。【具体实施方式】：将12只雄性 Beagle犬分为A和B两组，其中A组每只通过肌肉注射实施例1的通过湿法处理的罗替戈汀混 悬液，剂量以罗替戈汀计算为6mg/kg;而B组则注射同样剂量的实施例3的通过干法处理的 罗替戈汀混悬液。在给药前及给药后第1、2、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14、18和21天取血测 量血药浓度，利用实施例5中的方法检测血药浓度。平均血药浓度检测结果见图2。图2的体 内药物释放实验结果表明经湿法处理的实施例1和经干法处理的实施例3的罗替戈汀混悬 液在注射后能够保持较高的血药浓度至21天。该结果证明本专利的罗替戈汀长效注射剂具 有明显的长效效果。
【主权项】
1. 一种治疗帕金森病的长效注射剂，其有效物质为罗替戈汀。2. 权利要求1所述的罗替戈汀长效注射剂，其特征为罗替戈汀经注射后可以在14天或 更长的时间内缓慢释放。3. 权利要求2所述的罗替戈汀长效注射剂，其罗替戈汀可以以结晶的形态、无定型的形 态、半结晶的形态、半无定型的形态或者上述形态的混合物存在。4. 权利要求3所述的罗替戈汀长效注射剂，其罗替戈汀以低水溶性的颗粒形式存在。5. 权利要求4所述的罗替戈汀长效注射剂，其罗替戈汀颗粒的平均粒径为0.5至25微米 之间，更优为1至10微米之间，最优为约3微米。6. 权利要求1所述的罗替戈汀长效注射剂，该注射剂在注射时为水性混悬液;水性混悬 液指用于分散罗替戈汀的分散相为水溶液。7. 权利要求6所述的罗替戈汀长效注射剂，其特征在于其混悬液中包含一种或者一种 以上的表面活性剂。8. 权利要求7所述的罗替戈汀长效注射剂，除了表面活性剂以外，也可以包含其他的辅 料;这些辅料包括一种或者一种以上的助悬剂、一种或者一种以上的pH调节剂、一种或者一 种以上渗透压调节剂、一种或者一种以上的螯合剂、一种或者一种以上的防腐剂。9. 权利要求7所述的罗替戈汀长效注射剂，其制剂中罗替戈汀的含量和所用辅料含量 之比大于2:1。10. 权利要求6所述的罗替戈汀长效注射剂，该水性混悬液在注射前可以以两种方式存 放:（1)以液体混悬液的形式存放;（2)以干燥粉末和稀释液两部分存放，注射时两部分混合 形成混悬液，其中干燥粉末可以是包含一种或者多种辅料的罗替戈汀粉末，或者是不包含 任何辅料的罗替戈汀粉末，稀释液部分可以是包含一种或者多种辅料的溶液，也可以是不 包含辅料的注射用水。
【文档编号】A61K47/26GK105963253SQ201610434463
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年6月19日
【发明人】朱武欣, 王薇
【申请人】朱武欣