雷公藤红素联合小檗碱制备治疗代谢综合征药物的用图
【专利摘要】本发明公开了一种雷公藤红素联合小檗碱制备治疗代谢综合征药物的用途。本发明采用高脂喂养建模的肥胖C57小鼠作为研究对象，实验结果显示：雷公藤红素联合小檗碱在剂量减半时仍能起到显著降低体重，降低胰岛素抵抗、改善脂质代谢的作用。通过联合应用，可降低两种药物的使用剂量，明显降低其副作用，同时能更显著的降低体重、降低胰岛素抵抗、改善脂质代谢，为两种中药单体更广泛的使用提供依据，为代谢综合征的治疗提供了新的方向。
【专利说明】
雷公藤红素联合小檗碱制备治疗代谢综合征药物的用途
技术领域
[0001]本发明属于医药制备领域，特别涉及一种雷公藤红素联合小檗碱制备代谢综合征药物的用途。
【背景技术】
[0002]随着人们生活水平不断提高，肥胖及其相关性疾病如2型糖尿病(T2DM)、高脂血症、脂肪肝、心脑血管病等这些以前常见于西方发达国家的与能量代谢相关的疾病现在越来越成为威胁中国人群健康的重要疾病。据统计，目前中国成年人中超重和肥胖的发病率分别为30.6%和12.0%。如此高的发病率以及各种严重的并发症，使得对肥胖的防治已然成为一项全民性问题。
[0003]代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组以中心性肥胖、高血糖、高血脂、高血压等聚集发病、严重影响机体健康的临床症候群，它以多种代谢性疾病合并出现为临床特点，是一组在代谢上相互关联的危险因素的组合。其各个组分的发病机制很复杂，目前尚未充分了解，但中心性肥胖和胰岛素抵抗是被公认的重要的致病因素。
[0004]肥胖是遗传因素和环境因素共同作用的结果，是由机体能量摄入超过能量消耗所造成的。肥胖与T2DM有着密切的关系。研究证实肥胖本身即可引起胰岛素抵抗，而肥胖引起的机体慢性低度炎性状态又直接影响了胰岛功能和胰岛素信号传递。根据热力动力学，任何治疗肥胖的手段必须能降低能量摄入，有效的增加能量的消耗，二者有一或二者兼顾。原则虽然看起来很简单，但肥胖的治疗仍就充满着挑战。目前在临床上所被接受的治疗肥胖的方案包括节食、运动、减少卡路里摄入及吸收的药物治疗，以及对极度肥胖患者的外科手术治疗。不幸的是，仅有一小部分人通过节食和运动能维持长期的体重减轻，此外，虽然手术治疗效果明显，但手术风险还是让很多人望而却步。
[0005]雷公藤红素又被称为南蛇藤素，易溶有机溶剂，不溶于水属于醌甲基三萜;广泛分布于卫矛科植物中，是中药雷公藤的主要活性成分之一，也是从雷公藤的根皮中分离得到的第一个天然活性产物。现其药用部分多为去皮的根，部分地区也采用未去皮的根或根皮。临床主要用于治疗风湿关节炎、类风湿关节炎、跌打损伤、肾小球肾炎、红斑狼疮、肾病综合征等疑难病症。2015年发表在《Cell》上的研究表明，雷公藤红素有显著降低体重的功效，月巴胖小鼠在给予雷公藤红素治疗后，体重降低27.67% ±1.48%，脂肪量降低41.5%，效果类似于减重手术(体重降低率35%-40%)，但经济效益和安全性上却明显更具优势，研究表明其通过增加瘦素受体活性、降低食欲、减少摄食来减轻体重。同年Ma等发表在《Cel IMetabolism》上的研究表明雷公藤红素能放大HSFl的作用效应，提高HSFl表达，进而提高棕色脂肪基因的表达、促进脂肪棕色化，增加小鼠线粒体数量，更好的保护线粒体嵴结构，增加解螺旋蛋白水平，增加氧耗、产热，提高对低温的耐受。一系列研究表明其在治疗肥胖方面的巨大优势。但由于雷公藤红素对多种细胞都具有毒性作用，限制其很多应用。后来研究发现小剂量雷公藤红素对细胞是无毒性的，甚至可以通过抑制NF-kB激活起到改善细胞毒性作用。因而只有降低其使用剂量才能降低其毒副作用，但是降低剂量最直接造成的后果就是降低了药物的疗效，因此需要找到一种既能降低其毒副作用，又可以不影响其疗效，甚至起到更好的效果的方法。
[0006]黄连素又称小檗碱(berberine)，是从黄连、黄柏等中药中提取的异喹啉类生物碱，为黄连的主要有效成分。从陈其明等发现黄连的有效成分小檗碱具有降糖作用以来，近二十年来被广泛用于糖尿病的治疗。随着国内外对其研究日益深人，大量研究进一步证实了黄连素不仅具有降糖作用，而且还发现其具有促进胰岛素分泌、调节糖脂代谢、减轻体重和改善胰岛素抵抗等功能，广泛应用于2型糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢相关性疾病的防治。但是小檗碱胃肠道副作用也是一项比较大的医学难题，通过降低其使用剂量，也能减轻其胃肠道反应，但却会影响其疗效。
【发明内容】
[0007]本发明旨在提供雷公藤红素联合小檗碱在制备治疗肥胖、糖尿病、高脂血症、非酒精性脂肪肝、糖尿病等代谢综合征药物中的用途。雷公藤红素联合小檗碱可以用作制备治疗肥胖及代谢综合征的药物。通过联合应用，可降低两种药物的使用剂量，明显降低其副作用，而且有更显著的减重、降糖、改善脂质代谢的作用。
[0008]本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
[0009]本发明涉及一种雷公藤红素联合小檗碱在制备治疗代谢综合征药物中的用途。
[0010]优选的，所述雷公藤红素联合小檗碱用于制备降血糖药物、降血清甘油三脂药物、降血清胆固醇药物、降天冬氨酸转氨酶药物、降丙氨酸转氨酶药物、降肝脏甘油三脂药物中的一种或几种。
[0011]本发明还涉及一种雷公藤红素联合小檗碱在制备治疗肥胖药物中的用途。
[0012]本发明还涉及一种雷公藤红素联合小檗碱在制备治疗糖尿病药物中的用途。
[0013]本发明还涉及一种雷公藤红素联合小檗碱在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的用途。
[0014]上述用途中，均以所述雷公藤红素和小檗碱为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药物制剂。
[0015]优选的，所述药物制剂中，雷公藤红素和小檗碱的用量比为1:10?500。本发明发现，二者剂量配比在1:10?500时，雷公藤红素联合小檗碱能达到优于单独使用的效果，能够显著的降低体重，改善血脂代谢。
[0016]优选的，所述药物制剂选自片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
[0017]本发明的发明原理在于:雷公藤红素和小檗碱作为两种传统中药，并没有将其联合应用来治疗肥胖等代谢综合征的先例，本发明将两种药物联合应用，最终发现二者剂量配比在I: 10?500，尤其是1:10?250时具有意想不到的效果，雷公藤红素联合小檗碱可不仅明显降低各自使用剂量，更能达到优于单独使用的效果，是一项具有巨大临床前景的联合应用发现。同时随着对疾病治疗的认识提高，代谢综合征等代谢疾病是需要多靶点综合调控的疾病，固定配方的复方制剂是临床亟需和必须的。
[0018]具体的，本发明以高脂喂养9个周的C57小鼠为模型，将实验小鼠随机分为雷公藤红素干预组、小檗碱干预组、雷公藤红素联合小檗碱各剂量减半组和空白溶剂对照组，通过观察两组小鼠的体重、摄食量、血脂等代谢指标及肝功指标探讨雷公藤红素联合小檗碱对肥胖机体代谢的影响作用；结果发现，雷公藤红素联合小檗碱组可以明显降低肥胖小鼠的体重，降低血糖，改善脂质代谢，同时对肝脏起到保护作用；因此，雷公藤红素联合小檗碱可以用作制备治疗肥胖及代谢综合征的药物。
[0019]与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:
[0020]本发明通过对雷公藤红素和小檗碱的研究，提供了两者联合应用的依据，既能明显降低两者的副作用，又能够显著的降低体重，改善血脂代谢，为肥胖症和代谢综合征的治疗提供新的方向。
【附图说明】
[0021]图1是雷公藤红素干预组、小檗碱干预组、雷公藤红素联合小檗碱各剂量减半组对小鼠体重的影响；其中，ND代表正常饮食给予空白溶剂，HFD代表高脂饮食给予空白溶剂；HFD+CEL代表高质饮食给予雷公藤红素;HFD+BER代表高脂饮食给予小檗碱;HFD+B+C代表高脂饮食给予各剂量减半雷公藤红素和小檗碱；
[0022]图2是各组对小鼠随机血糖的影响；
[0023]图3是各组对小鼠血清甘油三脂的影响；
[0024]图4是各组对小鼠血清胆固醇的影响；
[0025]图5是各组对小鼠天冬氨酸转氨酶的影响；
[0026]图6是各组对小鼠丙氨酸转氨酶的影响；
[0027]图7是各组对小鼠肝脏甘油三脂的影响。
【具体实施方式】
[0028]下面结合实施例，对本发明作进一步说明:
[0029]所使用的小鼠为:6周龄雄性、健康SPF级C57小鼠，购于南京大学模式动物研究所。
[0030]C57小鼠饲养条件:环境温度为22±0.5°C，12小时/12小时明暗交替。
[0031]实验数据用均数±标准误表示，雷公藤红素联合小檗碱各剂量减半组和高质饮食空白溶剂对照组对比，*p<0.05，**p<0.01，***ρ<0.01n = 8。
[0032]雷公藤红素联合小檗碱对高质饮食导致肥胖小鼠进食量和体重的影响:
[0033]经普通饲料适应性培养一周后，将老鼠分为两组，一组继续普通饲料喂养，另一组改为高脂饲料喂养9周，此时高脂饮食小鼠平均体重为28.62g，正常饮食小鼠体重为25.83;之后将高脂饮食小鼠随机分为雷公藤红素干预组、小檗碱干预组、雷公藤红素联合小檗碱各剂量减半组和空白溶剂对照组，开始分组灌胃:A组给予雷公藤红素2mg/kg/d，B组给予小檗碱100mg/kg/d，C组给予雷公藤红素lmg/kg/d和小檗碱50mg/kg/d，D组给予空白溶剂对照；同时给予普通饲料喂养小鼠空白溶剂对照。
[0034]溶剂采用0.5%羧甲基纤维素钠，为食品添加剂，将各组药物溶在上述溶剂中。
[0035]小鼠进食量计算:每日称取小鼠进食后所剩食物重量，用前一日投食量减去所剩适量计算每日进食量。
[0036]实验过程中，从开始给药第一天起，每天称量小鼠的体重与食物重量。两组小鼠给药前体重无明显差异，给药第10天时雷公藤红素联合小檗碱各剂量减半组和空白溶剂对照组小鼠的体重开始出现差异，并随时间变化差异逐渐加大，(如图1)。实验结果显示，雷公藤红素联合小檗碱能够明显抑制高脂饮食小鼠的体重增长。
[0037]给药前四组小鼠随机血糖无明显差异，随着灌胃给药，雷公藤红素联合小檗碱各剂量减半组和空白溶剂对照组小鼠的血糖开始出现差异(如图2)。实验结果显示，雷公藤红素联合小檗碱能够明显降低高脂饮食小鼠的血糖。
[0038]灌胃给药结束后，分别监测小鼠血清甘油三脂、胆固醇、丙酮酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶，以及肝脏甘油三脂的值，结果显示:雷公藤红素联合小檗碱能明显降低小鼠的血清甘油三脂P<0.01，同时降脂效果是优于各自单独使用的(如图3);雷公藤红素联合小檗碱能明显降低小鼠的血清胆固醇P<0.001，胆固醇降低效果也是明显优于两种药单独使用的(如图4)，雷公藤红素联合小檗碱能明显降低小鼠的丙酮酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶p<
0.01(如图5、6)，雷公藤红素联合小檗碱能明显降低小鼠的肝脏甘油三脂p<0.01(如图7)，因此可说明雷公藤红素联合小檗碱具有改善高脂血症、非酒精性脂肪肝的作用，并且这些疗效都是明显优于单独使用其中任何一种药物的。
[0039]实验表明雷公藤红素联合小檗碱可以明显降低各自使用剂量，仍能达到优于单独使用的效果，是一项具有巨大临床前景的联合应用发现。
[0040]以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
【主权项】
1.一种雷公藤红素联合小檗碱在制备治疗代谢综合征药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述雷公藤红素联合小檗碱用于制备降血糖药物、降血清甘油三脂药物、降血清胆固醇药物、降天冬氨酸转氨酶药物、降丙氨酸转氨酶药物、降肝脏甘油三脂药物中的一种或几种。3.—种雷公藤红素联合小檗碱在制备治疗肥胖药物中的用途。4.一种雷公藤红素联合小檗碱在制备治疗糖尿病药物中的用途。5.—种雷公藤红素联合小檗碱在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的用途。6.根据权利要求1?5中任一项所述的用途，其特征在于，以所述雷公藤红素和小檗碱为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药物制剂。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物制剂中，雷公藤红素和小檗碱的质量比为1:10?500。8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物制剂选自片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
【文档编号】A61K31/56GK105920018SQ201610423939
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年6月15日
【发明人】宁光, 张翼飞, 张志国, 王姝洁
【申请人】上海市内分泌代谢病研究所