用于准确确定心率变异性和交感神经储备的方法和设备的制造方法

用于准确确定心率变异性和交感神经储备的方法和设备的制造方法
【专利摘要】在此披露一种用于监测患者随时间推移的心率变异性的可植入监测设备。该设备包括心电图放大器、联接到该放大器的输入端上的感测电极、定时电路、处理电路以及存储器。该定时电路限定每个监测期过程中的连续的较短时间段。该处理电路依赖于在持续到与T1一样长的静息期过程中发生的电图活动，所有这些被存储到存储器中。活动期不被认为是该心率变异性计算的一部分。该处理电路计算在这些较短时间段过程中由该放大器感测到的该患者的心脏去极化之间的中值间期并且计算较长监测期T2过程中的这些中值间期的标准差。
【专利说明】用于准确确定心率变异性和交感神经储备的方法和设备
[0001 ] 相关申请
[0002] 本申请要求来自2013年11月21日提交的标题为"用于准确地确定心率变异性和交 感神经储备的方法和设备（METHOD AND APPARATUS FOR ACCURATELY DETERMINING HEART RATE VARIABILITY AND SYMPATHETIC RESERVE)" 的美国临时专利申请序列号61/907,056 的优先权和其他权益，该申请通过引用以其全部内容结合在此。
[0003] 发明背景
[0004] 本披露总体上涉及可植入医疗设备，并且更具体地说涉及旨在用于监测患者的心 律的可植入医疗设备。
[0005] 可植入起搏器和复律器监测心律以便检测心率失常并且向终端检测的心律失常 递送适当的治疗。结合此功能，该设备的存储关于所监测心律的信息的能力在过去两年内 显著增加。具有存储与监测心律相关的信息的能力的可植入起搏器和除颤器的实例包括授 予兰格(Langer)等人的美国专利号4,223，678、授予斯涅耳（Snell)的美国专利号5,722， 999、授予雅各布森（Jacobsen)等人的美国专利号5,513,645、以及授予霍尔施巴赫 (Holschbach)等人的美国专利号5，312，446。另外，存在不向心脏递送任何抗心律失常治疗 而只是存储关于患者心律的信息以用于稍后上行到外部设备的皮下可植入监测设备。此类 设备在授予班尼特(Bennett)等人的美国专利号5,331,966、授予亚当斯(Adams)的美国专 利号5，135,004、以及授予詹达(2吐 611(1虹)等人的美国专利号5,497,780中披露。
[0006] 存储的关于患者心律的数据可以包括关于随时间推移的心率趋势的信息，如在授 予马克维茨(Markowitz)等人的美国专利号5,088,488、授予尼克尔斯(Nichols)等人的美 国专利号5,330,513、以及授予海姆斯(!1的1^1 8)等人的美国专利号5,603,331中披露的，以 及关于随时间推移的心率变异性的信息，如在授予斯库若皮尔（Schroeppel)等人的美国专 利号5,749,900、授予斯皮内利（5?11^111)等人的美国专利号5,466,245、授予约姆托夫 (Yomtov)等人的美国专利号5,411，131、以及授予维里尔（Verrier)等人的美国专利号5， 437,285中披露的。
[0007] 典型地，在此类设备中对测量心率变异性通过采用对心率变异性的标准测量中的 一个来完成，诸如在上述授予斯库若皮尔等人的美国专利号5,749,900和授予约姆托夫等 人的美国专利号5,411，031中描述的全部正常对正常标准差(30~~)或平均正常对正常标准 差(SDANN)指数。用于测量心率变异性的另一个方法在授予帕德马纳班(Padmanabhan)等人 的美国专利号6,508,771中描述，其中每五分钟测量中值心房间期值并且随后计算某个时 间段内的这些间期的标准差。
[0008] 心率变异性可以对于确定心交感神经储备有用，这可以帮助确定患者是否可以受 益于心脏治疗(例如心脏再同步治疗(CRT))。响应于CRT的患者典型地表现出指示保留交感 神经功能的基线交感神经摄取功能。相比之下，表现出严重受损的基线交感神经功能的患 者不大可能受益于CRT。计算心率变异性的本方法可能在实际上患者可以受益于心脏治疗 时，由于一些患者不接收可植入医疗设备而较不准确。例如，常规设备通过每五分钟测量中 值心房间期值并且随后在24小时的时间段内计算这些间期的标准差来确定心率变异性。该 常规方法可以偶尔不正确地确定患者的心率变异性在一段活动期过程中减少。因此希望开 发用于确定心率变异性的更准确的方法，以便估计心脏交感神经储备，这进而估计患者是 否可以受益于通过可植入医疗设备递送的心脏治疗。
[0009]
[0010] 本披露通过采用对基础自主紧力的准确评估来更准确地确定心率变异性。对基础 自主张力的依赖提供自主张力中的更精确的诊断异常。
[0011] 本披露涉及一种具有用于监测患者在持续时间段内的心率变异性的增强能力的 植入设备。由可植入设备收集的数据被存储并且可以被遥测到相关联外部设备，诸如用于 显示和分析的设备编程器。所收集信息和所计算心率变异性还可以被采用来响应于对心率 变异性的测量计算或者心率变异性中的变化向患者和/或医师触发警报或警告。通过测量 患者心脏腔室的感测的去极化与先前感测的去极化或递送的起搏脉冲之间的时间间期来 测量心率。心率和自主张力升高的活动期与下降的心率变异性相关联。当此类时间段被包 括在日常心率变异性的测量中时，总心率变异性被低估。本披露呈现一个或多个方法，其中 此类活动期的作用被消除，因此提供对心率变异性的具有潜在更高诊断实用性的更准确测 量。
[0012] 另外，在植入设备的背景下尤其有价值，用于计算中值间期的过程被基本简化为 与用于在排除异位搏动和相关联测量间期的情况下计算测量间期的平均值的过程相反。另 外，活动期的排除提供了对心率变异性的更准确的测量。
[0013] 附图简要说明
[0014] 图1结合人类心脏示出可用于实践本披露的类型的可植入起搏器/复律器/除颤 器。
[0015] 图2结合人类心脏示出可用于实践本披露的类型的可植入起搏器。
[0016] 图3示出可用于实践本披露的类型的可植入监测器。
[0017] 图4是可用于实践本披露的类型的编程器的透视图。
[0018] 图5是可用于实践本披露的类型的可植入起搏器/复律器/除颤器的功能示意图。
[0019] 图6是可用于实践本披露的类型的可植入起搏器的功能示意图。
[0020] 图7是可用于实践本披露的类型的可植入监测器的功能示意图。
[0021 ]图8是可用于实践本披露的类型的编程器的功能示意图。
[0022]图9是示出可以结合本披露采用的监测心率变异性的方法的功能流程图。
[0023]图10是相对于患者的活动水平、活动期和静息期(rest period)的心率变异性测 量的示意图。
[0024] 图11是作为活动水平的函数以估计斜率和交感神经储备的心率变异性测量的示 意图。
[0025] 图12是示出在五分钟的时间段内心房对心房(A-A)间期的示例性心电图(EGM)。
[0026] 图13是描绘包括在心率变异性计算中的时间段的EGM和相应活动水平的示例性视 图。
[0027] 图14是在二十四小时时间段内总计的活动和非活动间期数据的示例性视图。
[0028] 详细说明
[0029] 图1示出可以有用地实践本披露的一种类型的除颤器和导线组。心室导线包括携 带三个相互绝缘的导体的细长绝缘导线主体16。相邻于导线的远端定位的是环形电极24、 可伸缩地安装在绝缘电极头28内的可延伸螺旋电极26、以及细长线圈电极20。这些电极中 的每一个被联接到导线主体16内的导体中的一个上。采用电极24和26以用于心脏起搏并且 用于感测心室去极化。在导线的近端处的是分叉连接器14,该分叉连接器携带三个电连接 器，每个被联接到线圈导体中的一个上。
[0030] 心房/SVC导线包括也携带三个相互绝缘的导体的细长绝缘导线主体15。心房/SVC 导线用于获取A-A测量以用于HRV测量;然而，应当注意的是V-V测量也可以用于HRV测量。A-A测量是优选的，这是因为A-A测量消除了AV节点延迟的混杂作用。AV节点延迟可以受到传 导系统的疾病的影响。
[0031] 相邻于导线的J形远端定位的是环形电极21以及可伸缩地安装在绝缘电极头19内 的可延伸螺旋电极17。这些电极中的每一个被联接到导线主体15内的导体中的一个上。采 用电极17和21以用于心房起搏并且用于感测心房去极化。提供细长线圈电极23,该细长线 圈电极接近电极21并且被联接到导线主体15内的第三导体上。在导线的近端处的是分叉连 接器13,该分叉连接器携带三个电连接器，每个被联接到线圈导体中的一个上。
[0032] 冠状窦导线包括细长绝缘导线主体6,该细长绝缘导线主体携带联接到细长线圈 除颤电极8上的一个导体。以断线轮廓示出的电极8位于心脏的冠状窦和大静脉内。在导线 的近端处的是连接器插头4,该连接器插头携带联接到线圈导体上的电连接器。
[0033] 可植入医疗设备（πω)(例如，起搏器/复律器/除颤器等）1〇包括气密外壳11，该气 密外壳包括用于生成用于递送心脏复律和除颤电击的心脏起搏脉冲并用于监测患者的心 律的电子电路。起搏器/复律器/除颤器10被示为具有插入到连接器块12中的导线连接器组 件4、13和14,该连接器区块作用为插座和电连接器来接收连接器4、13和14并且使导线与外 壳11内的电路互连。活动传感器30由断线轮廓示意性地示出，并且可以是加速度计或压电 换能器。传感器30可以用于基于对心脏输出的需求调节起搏速率。
[0034] 任选地，可以提供起搏器/复律器/除颤器10的外壳11的面向外部分的绝缘或者该 面向外部分可以相反保持非绝缘，或者可以采用绝缘部分与非绝缘部分之间的一些其他划 分。外壳11的非绝缘部分任选地作用为用于使心房或心室除颤的皮下除颤电极。其他导线 配置和电极位置当然可以替代所示的导线组。例如，心房除颤和感测电极可以被添加到冠 状窦导线或右心室导线而不是位于单独心房导线上，从而允许两个导线系统。
[0035] 图2示出适于结合其相关联导线系统用于实践本披露的类型的心脏起搏器，该心 脏起搏器关于患者的心脏示出。起搏器120包括气密外壳124,该气密外壳包括用于生成心 脏起搏脉冲并用于监测患者心律的电子电路。活动传感器126由虚线示意性地示出，并且可 以是如以上结合图1所论述的加速度计或压电换能器。安装到外壳124上的是头部122,该头 部作用为插座和电连接器来接收起搏导线128和130的连接器132和134并且使这些导线与 外壳124内的电路互连。导线128是设置有用于监测右心室心脏信号的电极140和142的心室 导线。也在导线128上示出的是生理传感器144,可以任选地除了或替代活动传感器126包括 该生理传感器，并且该生理传感器可以采取氧气传感器、压力传感器、温度传感器、被采用 用于监测对心脏输出的需求或者用于测量心脏血液动力的不同类型中的任一个的其他传 感器的形式。传感器124可以结合或替代活动传感器126使用以用于速率响应起搏。心房导 线130携带电极136和138并且被采用用于感测和起搏患者的心房。
[0036] 图3示出适用于实践本披露的类型的皮下可植入监测器。该监测器共享美敦力 (Medtr〇nic):REVEAL?可植入监测器的外部配置，并且设置有气密密封外壳104,该气密 密封外壳包括用于生成心脏起搏脉冲并且用于监测患者心律的电子电路，并且该气密密封 外壳携带模制塑料头部108。外壳104和头部108各自携带对应地分别用于监测心律的电极 102和106。也安装在头部108中的是用于在设备与外部编程器之间通信的天线110。以断线 或虚线在112处示出的是内部活动传感器，该内部活动传感器是典型地在速率响应心脏起 搏器的背景下采用的类型，该内部活动传感器采取加速度计或压电换能器的形式。心脏信 号在电极102与106之间被检测并且物理活动的测量由传感器112检测以用于存储和分析。
[0037] 图4是适于结合本披露的实践结合图1-3的设备中的任一个使用的一类外部编程 器的平面图。编程器420是微处理器控制设备，该微处理器控制设备设置有用于与植入设备 通信的编程头422、用于监测患者的电图的一组表面电图电极459、优选地是触敏显示器的 显示器455、控制按钮或按键465、以及结合触敏屏幕455使用的触笔456。通过控制按键465 和触敏屏幕455以及触笔456,医师可以使用于传输到可植入设备的命令格式化。通过屏幕 455,医师可以观察从可植入设备遥测的信息。编程器进一步设置有打印机463,根据本披露 该打印机允许从植入设备接收的信号的显示的硬拷贝记录，诸如电图、存储参数、编程参 数、以及关于心率变异性趋势的信息。虽然在此视图中不可见，设备还可以设置有软盘或CD ROM驱动器和/或用于插入诸如P-R0M盒的扩展卡的端口，以便允许软件升级和对编程器420 的修改。
[0038]在本披露的背景下，编程器420可以简单地作用为显示设备，根据本披露，该显示 设备显示关于如由植入设备计算的心率变异性的信息或者替代地可以接收与心脏间期相 关的上行原始数据并且可以计算心率趋势和心率变异性值。据信对于植入设备优选的是执 行对于实践本披露所必需的大量计算，并且具体地对于植入设备优选的是至少计算中值速 率值，以便减少植入设备内的存储要求。然而，植入设备与编程器之间的功能分配可以不同 于优选实施例并且仍产生可工作系统。
[0039] 图5是图3中示出类型的可植入起搏器/复律器/除颤器的功能示意图，其中可以有 用地实践本披露。此图应当被视为可以体现本披露的一种类型的抗快速性心律失常设备的 示例并且不作为限制，因为据信本披露可以在多种多样的设备实现方式中有用地实践，包 括提供用于治疗替代或除了心室心律失常的心房心率失常的治疗的设备，不提供抗心动过 速起搏治疗的复律器和除颤器，不提供心脏复律或除颤的抗心动过速起搏器、以及递送不 同形式的抗心率失常治疗(诸如神经刺激或给药)的设备。
[0040] 设备设置有包括可以是如图1中所示的电极的导线系统。当然可以替换替代导线 系统。如果采用图1的电极配置，所示电极的对应关系如下。电极311对应于电极1，并且是可 植入起搏器/复律器/除颤器的外壳的非绝缘部分。电极320对应于电极20并且是位于右心 室中的除颤电极。电极310对应于电极8并且是位于冠状窦中的除颤电极。电极318对应于电 极28并且是位于上腔静脉中的除颤电极。电极324和326对应于电极24和26,并且用于心室 中的感测和起搏。电极317和321对应于电极19和21，并且用于心房中的起搏和感测。
[0041] 电极310、311、318和320被联接到高压输出电路234上。电极324和326被联接到1?波 放大器200上，该R波放大器优选地采取提供作为测量R波振幅的函数的可调节感测阈值的 自动增益控制放大器的形式。无论何时在电极324与326之间感测的信号超过当前感测阈 值，在R输出线202上生成信号。
[0042]电极317和321被联接到P波放大器204上，该P波放大器也优选地采取提供作为测 量R波振幅的函数的可调节感测阈值的自动增益控制放大器的形式。无论何时在电极317与 321之间感测的信号超过当前感测阈值，在P输出线206上生成信号。R波放大器200和P波放 大器204的大体操作可以对应于1992年6月2日针对用于监测电生理信号的设备颁发的凯梅 尔(Keimel)等人的美国专利号5,117，824中所披露的，该专利通过引用以其全部内容结合 在此。然而，在可植入心脏起搏器、除颤器、以及监测器中采用的众多现有技术感测放大器 中的任一个还可以结合本披露被有用地采用。
[0043]开关矩阵208用于选择可用电极中的哪个被联接到宽带放大器210上以用于数字 信号分析。电极的选择由微处理器224经由数据/地址总线218控制，这些选择可以如所希望 的改变。来自被选择用于联接到带通放大器210上的电极的信号被提供到多路复用器220， 并且此后由A/D转换器222转换为多位数字信号用于在直接存储器存取电路228的控制下存 储在随机存取存储器226中。微处理器224可以采用数字信号分析技术来表征存储在随机存 取存储器226中的数字化信号以便采用本领域已知的众多信号处理方法论中的任一个来识 别并分类患者的心律。
[0044]遥测电路330通过天线332从患者激活器接收下行遥测并且将上行遥测发送到患 者激活器。待上行到激活器的数据和用于遥测电路的控制信号由微处理器224经由地址/数 据总线218提供。所接收遥测经由多路复用器220被提供到微处理器224。心房感测放大器电 路200和心室感测放大器电路204产生心房EGM信号和心室EGM信号，这些信号还可以在接收 适合的询问命令时被数字化并上行遥测到相关联编程器。设备还可以能够生成指示其检测 到的不同心脏事件的所谓标记代码。例如，在马克维茨(Markowitz)的美国专利号4,374， 382中描述了具有标记信道能力的起搏器，该专利通过引用以其全部内容结合在此。所采用 的特定遥测系统对于实践本披露不是关键的，并且可以使用已知用于可植入设备中的众多 类型的遥测系统中的任一个。具体地，如在授予布兰切特(Blanchette)等人的美国专利号 5，292，343、授予汤普森(Thompson)等人的美国专利号5，314，450、授予惠博妮(Wyborny)等 人的美国专利号5,354,319、授予凯梅尔(1(以1^1)等人的美国专利号5,383,909、授予格里 弗斯(Grevious)等人的美国专利号5,168,871、授予巴斯尼斯(Barsness)等人的美国专利 号5，107,833或者授予格里弗斯等人的美国专利号5,324,315中披露的遥测系统，这些美国 专利全部通过引用以其全部内容结合在此，这些遥测系统适于结合本披露使用。然而，在此 所述的不同其他专利中披露的涉及可编程植入设备的遥测系统或类似系统也可以被替代。 遥测电路330当然还被采用用于通信到外部编程器并从其通信，如在可植入抗心律失常设 备中常规的。
[0045] 图5的设备可以另外地设置有安装到设备外壳的内表面上或安装到设备外壳内的 混合电路上的活动传感器344。传感器344和存在于电路342中的传感器可以用授予安德森 (Anderson)等人的美国专利号4,428,378中描述的常规方式被采用，该专利通过引用以其 全部内容结合在此，以便调节处于速率响应起搏模式的设备的基础起搏速率。
[0046] 电路的剩余部分专用于心脏起搏、心脏复律和除颤治疗的规定，并且为了本披露 的目的可以对应于现有技术已知的电路。示例性设备被披露用于完成如以下的起搏、心脏 复律和除颤功能。起搏器定时/控制电路212包括可编程数字计数器，这些可编程数字计数 器控制与DDD、WI、DVI、VDD、AAI、DDI、DDDR、VVIR、DVIR、VDDR、AAIR、DDIR、以及本领域熟知 的单室起搏和双室起搏的其他t旲式相关联的基础时间间期。电路212还米用本领域已知的 任何抗快速性心律失常起搏治疗控制与在心房和心室两者中的抗快速性心律失常起搏相 关联的逸博间期。
[0047]由起搏电路212限定的间期包括心房起搏逸博间期和心室起搏逸博间期，感测的P 波和R波对于重启这些逸博间期的定时和这些起搏脉冲的脉冲宽度无效的不应期。这些间 期的持续时间由微处理器224响应于存储在存储器226中的数据确定并且经由地址/数据总 线218通信到起搏电路212。起搏器电路212还在微处理器224的控制下确定心脏起搏脉冲的 振幅。
[0048] 在起搏过程中，起搏器定时/控制电路212内的逸博间期计数器在感测到如由线 202和206上的信号指示的R波和P波后重置，并且根据起搏脉冲通过起搏器输出电路214和 216的超时触发生成的起搏的所选定模式重置，这些起搏器输出电路被联接到电极317、 32U324和326上。逸博间期计数器还在生成起搏脉冲时重置，并且由此控制心脏起搏功能， 包括抗快速性心律失常起搏的基础定时。
[0049] 由逸博间期定时器限定的间期的持续时间由微处理器224经由数据/地址总线218 确定。存在于逸博间期计数器中的计数的值当由感测的R波和P波重置时可以用于测量R-R 间期、P-P间期、P-R间期、以及R-P间期的持续时间，这些测量被存储在存储器226中并且结 合本披露使用来测量心率变异性并且结合快速性心律失常检测功能。
[0050] 微处理器224作为间歇驱动设备操作，并且响应于来自起搏器定时/控制电路212 的对应于感测的P波和R波的发生并对应于心脏起搏脉冲的生成的中断。这些中断经由数 据/地址总线218提供。待由微处理器224执行的任何必需的数学计算以及由起搏器定时/控 制电路212控制的值或间期的任何更新在此类中断之后发生。微处理器224包括相关联R0M， 如以下所述控制其操作的存储程序驻留在该ROM中。存储器226的一部分（图2)可以被配置 为能够保持测量间期序列的多个再循环缓冲器，这些测量间期序列可以响应于起搏或感测 中断的发生被分析以便确定患者的心脏是否当前表现出心房快速性心律失常或心室快速 性心律失常。
[0051] 本披露的心律失常检测方法可以包括众多可用现有技术快速性心律失常检测算 法中的任一个。一个优选实施例可以采用在授予奥尔森(01 son)等人的美国专利号5,545， 186或授予吉尔伯格(Gillberg)等人的美国专利号5,755,736中描述的基于规则的检测方 法中的全部或子集，这两个专利均通过引用以它们的全部内容结合在此。然而，本领域已知 的不同心律失常检测方法论中的任一个还可以在本披露的替代实施例中有效地采用。 [0052]在检测到心房快速性心律失常或心室快速性心律失常，并且希望抗快速性心律失 常起搏方案的情况下，用于控制抗快速性心律失常起搏治疗的生成的定时间期从微处理器 224加载到起搏器定时和控制电路212中，以便控制其中的逸博间期计数器的操作并且限定 不应期，R波和P波的检测在该不应期内对于重启这些逸博间期计数器无效。
[0053]在需要心脏复律或除颤脉冲的生成的情况下，微处理器224采用逸博间期计数器 来控制此类心脏复律和除颤脉冲的定时以及相关联的不应期。响应于需要心脏复律脉冲的 心房纤颤或心室纤颤或快速性心律失常的检测，微处理器224激活心脏复律/除颤控制电路 230,该电路在高压充电控制线路240的控制下经由充电电路236启动对高压电容器246、248 的充电。高压电容器上的电压经由VCAP线路244监测，该VCAP线路经过多路复用器220并且 响应于达到由微处理器224设定的预先确定值导致逻辑信号在电容充满(CF)线路254上的 生成，从而终止充电。此后，除颤或心脏复律脉冲的递送的定时由起搏器定时/控制电路212 控制。在纤颤或心动过速治疗的递送后，微处理器随后将该设备返回到心脏起搏并且等待 由于起搏或感测心房去极化或心室去极化的发生的下一个相继中断。在所示设备中，心脏 复律或除颤脉冲的递送由输出电路234在控制电路230经由控制总线238的控制下完成。输 出电路234确定单相或双相脉冲是否被递送、外壳311是否作用为阴极或阳极以及哪个电极 涉及脉冲的递送。
[0054]图6是图2中所示的起搏器120的功能示意图。图2和6的起搏器实质上是图1和5中 示出的可植入起搏器/复律器/除颤器的一组子部件。如同图5的设备，起搏器是具有微处理 器189的微处理器控制设备，该微处理器在存储在只读存储器(R0M)191的程序的控制下操 作。在如图所示的设备中，旨在位于患者心脏的心房中的电极136和138被联接到心房放大 器181上，该心房放大器可以对应于图5中的心房放大器204。类似地，心室电极140和142被 联接到心室放大器182上，该心室放大器可以对应于图5中的心室放大器200。心房放大器 181和心室放大器182的输出被输入到定时和控制电路183中，该定时和控制电路总体上符 合图5的起搏器定时和控制电路212,并且测量检测去极化之间的间期并且控制递送的起搏 脉冲之间的间期以及经由数据/地址192生成中断以便响应于起搏脉冲的递送或心脏去极 化的感测唤醒微处理器189。由定时控制电路183测量的去极化之间的间期被存储在随机存 取存储器(RAMH90中直到由微处理器189处理以导出平均心率值为止。根据结合图5描述的 标准起搏模式中的一个或多个递送的心房起搏脉冲和心室起搏脉冲由心房脉冲发生器电 路184或心室脉冲发生器电路185产生，这些脉冲发生器电路可以对应于图5中的脉冲发生 器电路215和216。
[0055] 图6所示的传感器可以对应于如以上结合图2所描述的活动传感器126或如结合图 2所描述的血液动力学传感器140。如果传感器是活动传感器，那么传感器处理电路186可以 对应于结合图5论述的传感器处理电路342。然而，如果传感器是血液动力学传感器，传感器 处理电路将对应于典型地与血液动力学传感器相关联的类的处理电路。遥测电路187结合 天线188作用来将信息传输到外部编程器并从外部编程器接收信息，该外部编程器明确地 如以上结合图5的该设备所描述的，该信息包括如由微处理器189计算的关于RAM 190中的 所存储中值间期值和心率变异性测量的信息。
[0056] 图7示出图3中示出的皮下可植入心脏监测器100的功能组织。这个设备实质上由 本披露的在图5中披露的更复杂实施例的一组子部件组成，并且包括联接到图1中示出的电 极102和106上的感测放大器152。感测放大器152可以对应于图5中的感测放大器204或200。 如同图5的设备，可植入监测器可以是在微处理器156的控制下操作的微处理器控制设备， 其中该微处理器控制设备的功能性主要由存储在其中相关联的只读存储器中的软件控制。 在此背景下，放大器152检测心脏去极化的发生，其中定时/控制电路154作用于测量检测的 心脏去极化之间的持续时间并且生成唤醒微处理器156的中断，这样使得它可以存储、分析 并处理检测的间期。随机存取存储器(RAM)158作用于将测量和计算的参数存储到外部设 备，这些参数包括用于稍后遥测的计算的中值心率和/或心率变异性值。如同图5中的设备， 定时和控制电路通过地址/数据总线168来与微处理器和剩余电路通信。遥测系统162可以 对应于图5中的遥测系统330,并且经由天线110从外部编程器传输并接收信息，包括传输关 于存储在RAM 158中的计算的中值速率值和心脏变化值的信息。传感器112可以对应于图5 中的传感器344并且它可以是如上文论述的物理活动传感器。传感器112的输出经过传感器 处理电路166,该传感器处理电路可以对应于图5中的传感器处理电路342。
[0057]图8是如图4所示适于结合本披露使用的编程器的功能示意图。编程器420是结合 中央处理单元450的个人计算机类型、基于微处理器的设备，该中央处理单元可以例如是英 特尔80386或80486或奔腾微处理器等等。系统总线451使CPU 450与存储操作程序和数据的 硬盘驱动器452互连并且与图形电路453和接口控制器模块454互连。软盘驱动器466或⑶ ROM驱动器也被联接到总线451上并且经由编程器420的外壳内的盘插入槽是可访问的。编 程器420进一步包括接口模块457，该接口模块包括数字电路458、非绝缘模拟电路459、以及 绝缘模拟电路460。数字电路448使得接口模块457能够与接口控制器模块454通信。
[0058]为了医师或其他护理者或用户与编程器420通信，提供了控制按钮465或任选地联 接到CPU 50上的键盘。然而，主要通信模式通过由图形电路453控制的已知"触敏"类型的图 形显示屏幕455。编程器420的用户可以通过触笔456的使用与其交互，该触笔也被联接到图 形电路453上，该触笔用于指向屏幕455上的不同位置，该屏幕显示用于由用户选择的菜单 选择或用于输入文本或数字和其他符号的字母数字键盘。
[0059]根据本披露，图形显示器455还使多种屏幕显示遥测输出数据或实时数据，包括心 率变异性和心率趋势的测量。编程器420还设置有联接到接口控制器模块454上的带形图打 印机463等等，这样使得可以生成对患者的ECG、EGM、标记信道或对显示在显示器455上的图 形的硬拷贝。
[0060]如将由本领域普通技术人员理解的，经常希望提供用于编程器20以根据待编程的 植入医疗设备的类型或生成适配该编程器的操作模式的装置。因此，可以希望具有包括用 于存储软件程序的EPROM的扩展盒等等以便控制编程器420来对应于给定类型或可植入医 疗设备的生成的特定方式操作。另外，根据本披露，希望通过扩展盒或通过软盘驱动器66或 CD ROM驱动器提供能力。
[0061 ]接口模块457的非绝缘模拟电路459被联接到编程头部422上，该编程头部用于如 上所述在起搏器410与编程器420之间建立上行和下行遥测链接。上行遥测EGM信号被接收 在编程头部422中并且被提供到非绝缘模拟电路459。非绝缘模拟电路459进而将数字化的 EGM信号转换为模拟EGM信号并且在输出线路A EGM OUT和V EGM OUT上呈现这些信号。这些 输出线路随后可以被应用到带形图记录器463来提供A EGM或V EGM的硬拷贝打印输出以用 于由医师观察。类似地，由编程头部422接收的标记从非绝缘模拟电路459呈现在MARKER CHANNEL输出线路上。
[0062]接口模块547中的绝缘模拟电路460被提供来接收外部ECG和电生理(EP)刺激脉冲 信号。具体地，模拟电路460从患者皮肤电极459接收ECG信号并且以本领域已知的方式在将 它们提供到编程器系统的剩余部分之前处理这些信号。电路460进一步操作来也如本领域 已知的为了非侵略性EP研究的目的从外部EP刺激器接收EP刺激脉冲。
[0063]为了确保编程头部422在相关联植入设备的天线上方的适当定位，向医师提供与 编程头部422令人满意地通信并且接收充分强的RF信号的反馈。此反馈可以例如通过被点 亮以指示稳定遥测信道的头部位置指示器，例如，发光二级管(LED)等等提供。
[0064] 图9是示出根据本披露的设备在监测心脏间期和在计算心率变异性的标准差用于 显示在外部编程器上的操作500的总方法的功能流程图。在一个或多个实施例中，如在此所 应用的，心脏间期被示例为一个感测心房去极化(第一感测去极化)到同一心房中的下一个 感测心房去极化(第二感测去极化)的持续时间。持续到同一心房中的下一个感测心脏去极 化的感测心房去极化被称为A-A测量。在一个或多个其他实施例中，心脏间期被示例为一个 感测心室去极化(第一感测去极化)到同一心室中的下一个感测心室去极化(第二感测去极 化)的持续时间。持续到同一心室中的下一个感测心室去极化的感测心室去极化被称为V-V 测量。A-A测量是优选的，这是因为A-A测量消除了AV节点延迟的混杂作用。
[0065] 结合图9的流程图，应当理解的是所示的操作全部假定为在植入设备中发生，该植 入设备是本披露的优选实施例。在此背景下，测量的心脏间期的全部计算和处理可以由植 入设备内的微处理器执行。然而，在替代实施例中，用于确定心率变异性的方法的一个或多 个步骤可以基于由植入设备遥测到外部设备的信息在外部设备中执行。另外，应当理解的 是不管本披露是否由可植入医疗设备或外部设备采用，每次执行计算或测量数据，结果由 计算机指令(例如，固件等）自动存储和/或可以被存储为本披露的一部分。
[0066]方法500在方框502处开始，其中变量被设定为零。例如，以下更详细描述的时间段 (T1)针对每个监测期T2(例如，24小时时间段)被设定为零。在方框504处，微处理器确定诸 如心房去极化的电信号是否由与心房/SVC导线15相关联的电极17和21从心脏组织感测。还 可以使用感测心室事件(即不仅是心房事件)做出测量。
[0067]来自方框504的Ν0路径致使设备确定EGM活动是否应当被拒绝或不被收集。图13-14提供具有在包括（由"V"表示)在心率变异性计算中而其他时间段被排除（由"X"表示）的 时间段内描绘的相应活动水平的EGM的实例。被排除的时间段超过活动阈值水平，该活动阈 值水平可以由用户在植入时或者在医师办公室处的检查过程中被设定。
[0068] 图14是在T2(即二十四（24)小时时间段）内总计的活动（由"A"表示）和非活动（由 "Γ表示）间期数据的示例性视图。活动期被示为被删除（即，删去），因为活动期从心率变异 性计算自动消除。心率变异性计算包括Τ2内的所列出非活动期（即静息期）中的所有。
[0069] 除了排除活动期的标准，某些其他间期根据被采用来监测心率变异性和/或设备 植入其中的患者状态的类型的设备被排除。例如，在经历心房心动过速或心室心动过速的 患者的情况下，其中采用本披露的设备是可植入起搏器或起搏器/复律器/除颤器，希望放 弃以起搏的去极化开始的所有间期。还可以希望放弃与快速性心律失常的检测和治疗相关 联的所有心脏间期。例如，可以放弃由于其相对短的持续时间满足快速性心律失常检测标 准的所有心脏间期、在递送心脏复律或除颤电击前对这种设备的输出电容器的充电过程中 获得的所有心脏间期、以及在抗快速性心律失常治疗(诸如抗心动过速起搏、心脏复律和除 颤)的递送过程中感测的所有间期。另外或作为替代方案，在本披露在能够响应于所检测心 房快速性心律失常在不同起搏模式之间切换的双室起搏器的背景下体现的情况下，可以希 望放弃起搏模式之间的模式切换的操作过程中测量的心脏间期。相比之下，如果患者具有 简单的VVI类型起搏器并且未经历快速性心律失常，可以不需要放弃任何收集的心脏间期， 除了在起搏的去极化中开始的那些。即使这些心脏间期中的一些或全部将被放弃，选择将 被放弃的间期不需要在正常传导搏动与异位搏动之间区分的能力，但是仅需要测量去极化 和/或设备的基础操作状态之间的持续时间的能力。
[0070] 在方框504处经由电联接到心房电极上的P波放大器感测的患者心脏的心房去极 化致使YES路径继续到方框506,其中在方框506处所有EGM活动在指定为T1的短预指定时间 段内存储在存储器中。在替代实施例中，在方框504处经由电联接到心室电极上的R波放大 器感测的患者心脏的心室去极化致使YES路径继续到方框506,其中在方框506处所有EGM活 动在指定为T1的短预指定时间段内存储在存储器中。T1可以例如是1到20分钟的时间段，优 选地约5分钟。在T1结束处，设备任选地停止收集EGM活动以便保存该置的动力。
[0071] 在方框508处，做出关于起搏是否已经在该预指定时间段T1过程中发生的确定。如 果起搏已经发生，来自方框508的YES路径返回到方框502,在方框502中可以再次执行方法 500。如果起搏还未发生，来自方框508的N0路径继续到方框510,在方框510中做出关于患者 是否已经在预指定时间段T1过程中不活动的确定。本披露采用活动传感器30来确定患者何 时静息或不活动。在将活动的存在(或不存在)存储到存储器中后，确定R-R间期的中值。图 14中呈现R-R间期的中值的实例。R-R间期的中值从在5分钟的时间段内收集的所有R-R间期 取出。
[0072] 图10描绘在监测期T2(例如，24小时时间段）内持续不同时间长度的示例性静息期 和活动期。活动期和静息期由微处理器从活动传感器30获得信号区别。在一个或多个实施 例中，心率变异性测量仅采用持续至少预先确定量的时间Τ1的静息期，诸如五分钟或更长 的连续静息期。如果静息期长于Τ1，那么该静息期被分开或分段为T1(即5分钟）心房间期。 心房间期的持续时间可以由用户设定。典型地，间期小于10分钟并且优选地设定为5分钟。
[0073] 不与T1持续相同量的时间的静息期被自动拒绝用于确定心率变异性。另外，所有 活动期被自动拒绝。针对持续至少T1的不同静息间期计算中值心房间期。在一个或多个其 他实施例中，在预指定时间段Tl(例如，5分钟期）内使用集中趋势（central tendency)间 期。集中趋势度量包括算术平均值、中值、以及模式。为了说明的目的，将使用中值使用为集 中趋势度量的实例。在方框512处，在预指定时间段内确定A-A间期或R-R间期的中值。例如， 可以通过从最低值到最高值安排所有观察并且取中间一个(例如，{3、5、9}的中值是5)来确 定在预指定时间段（即5分钟)过程中追踪的R-R间期组。假设在5分钟间期内，300个间期发 生（即，1个间期典型地为1秒(60bpm)，因此5x60 = 300) A-R间期的数量由处理器追踪。所选 定的中值随后在那个时间段内存储到存储器中，如图14所示。
[0074] 在方框514处，做出关于预先确定量的时间是否已经超过T2的确定。预先确定量的 时间反映心脏间期的所有计算中值的总和使心脏的腔室的去极化，例如心房去极化或心室 去极化分开的整个时间。在一个或多个实施例中，预先确定量的时间是2 4小时的时间段。 [0075] 如果在514处较长的时间段T2还未到期，设备返回以便在502处重启下一个较短时 间段T1的定时并且继续收集心率间期并计算间期中值直到较长时间段T2到期为止。在514 处较长时间段T2到期后，设备进行以在方框516处使用R-R间期的存储中值计算变异系数 (CV) XV被定义为标准差σ比平均值μ的比率：
[0077] CV显示变异性与总体平均值相关的程度。CV的一个实例标准差仅用于示出在此所 述的技术。在授予斯库若皮尔等人的美国专利号5,749,900和授予约姆托夫的美国专利号 5,411，031以及美国专利号6508771中描述的所有正常对正常标准差等式（30~~)或者平均 正常对正常标准差(SDANN)指数全部通过引用以其全部内容结合在此。
[0078] 中值R-R间期的标准差产生心率变异性，该心率变异性随后被存储在植入设备中 以便稍后遥测到外部设备。如以上所指出，据信在一些情况下，被采用来实践本披露的外部 设备与内部设备之间的功能分配可以在某种程度上不同。例如，替代根据本披露实际计算 中值和/或标准差的值，植入设备可以简单地存储中值和/或标准差的值，这样使得外部设 备可以稍后根据本披露执行对中值和/或标准差的计算。还可能在一些实施例中，设备可以 简单地收集未放弃的心脏间期的值以用于稍后上行到外部设备上，其中可以此后进行对中 值的值和心率变异性中值和/或标准差的计算。然而，此实施例被认为是不太希望的，因为 它需要植入设备内的基本另外的数据存储库。在另一实施例中，IMD 10简单地存储A-A间期 以及从活动传感器30感测的患者的相应活动状态。存储数据随后被无线地传输到外部网络 系统上。示例性外部网络系统是可以用于从患者接收数据并且随后自动地执行计算并任选 地向医师生成诊断报告的美敦力(MedtronidCareLinr网络。在此实施例中，外部网络系 统使用相对于图9-10示出并描述的逻辑计算HRV，即，可植入设备不独立执行任何计算。相 反，IMD仅收集相关数据并将该数据传输到外部网络系统。
[0079] 中值心房间期根据持续时间段T2(例如，24小时的时间段等）内的所有静息期持续 时间确定，这些静息期持续时间用于通过计算所有中值间期的标准差来计算静息时的真实 心率变异性。此后，计算中值心房间期的标准差以确定HRV。
[0080] 一旦已知静息时的真实基础HRV，可以通过在不同水平的活动过程中测量HRV来确 定交感神经储备。活动强度的测量可以通过在相应Τ1持续时间内注意活动计数获得，中值 心房速率在该持续时间过程中被计算。HRV随后可以针对活动水平绘图以便得到交感神经 储备。较大的负斜率是正常自主张力的指示，并且静息时的降低HRV以及斜率的减少是异常 自主张力的指示（图11)。此类诊断信息可以帮助临床医师更好地管理患者(例如，滴定药物 剂量)并且识别高风险患者(例如，有心力衰竭事件风险的患者）。修改治疗的实例可以涉及 低HRV(即交感神经张力较高），低HRV可以自动地致使由神经刺激器向神经组织递送的电刺 激的调节。
[0081] 图11描绘如通过五分钟时间段内的活动计数确定的HRV和活动水平。HRV根据活动 水平绘制(使用每5分钟计数作为替代）以估计斜率和交感神经储备。在基线处（即静息时） 降低的HRV和较浅的斜率是自主不平衡的指示。在此呈现的简化的心率变异性方法消耗更 少的能量并且提供比常规设备更准确且有用的数据。确切地，通过使用活动传感器检测静 息期并仅依靠这些静息期计算真实基础心率变异性，做出更准确的心率变异性测量。另外， 处于改变的活动水平的心率变异性可以用于估计所估计交感神经张力（即交感神经储备） 的鲁棒性。此外，自主张力中的任何异常性可以通过在此所述的方法估计。
[0082] 相比之下，常规心率变异性计算不计算基础心率变异性。常规心率变异性每五分 钟测量中值心房间期值并且随后在24小时的时间段内计算这些间期的标准差。常规方法可 以显示心率变异性在活动期过程中降低。因此，由常规设备报告的心率变异性不是静息时 的基础自主张力的真实测量。
[0083]本披露中描述的技术，包括附属于MD 16、计算设备140和/或不同组成部件的那 些技术可以至少部分地在硬件、软件、固件或其任何组合中实现。例如，技术的不同方面可 以在一个或多个处理器中实现，包括一个或多个微处理器、DSP、ASIC、FPGA或任何其他等效 集成或离散逻辑电路以及此类部件的任何组合，这些部件在编程器，诸如医师或患者编程 器、刺激器、图像处理设备或其他设备中体现。术语"模块"、"处理器"或"处理电路可以大体 指前述逻辑电路中的任一个，单独地或结合其他逻辑电路或任何其他等效电路。
[0084] 此类硬件、软件和/或固件可以在同一设备或单独设备内实现以便支持本披露中 描述的不同操作和功能。另外，所描述单元、模块或部件中的任一个可以一起实现或者作为 离散但互相合用的逻辑设备单独实现。如模块或单元的不同特征的描绘旨在突出不同功能 方面并且不必暗示此类模块或单元必须由单独硬件或软件部件实现。相反，与一个或多个 模块或单元相关联的功能性可以由单独硬件或软件部件执行，或者整合在共用或单独硬件 或软件部件内。
[0085] 当在软件中实现时，授予本披露中描述的系统、设备、以及技术的功能性可以被体 现为计算机可读介质，诸如RAM、ROM、NVRAM、EEPROM、FLASH存储器、磁性数据存储介质、光学 数据存储介质等等上的指令。指令可以由一个或多个处理器执行以便支持本披露中描述的 功能性的一个或多个方面。
[0086]已经参考说明性实施例提供本披露并且不意图在限制意义上进行解释。如先前所 述，本领域技术人员将认识到其他不同说明性应用可以使用如在此所述的技术来利用在此 所述的设备和方法的有利特性。说明性实施例的不同修改以及本披露的另外实施例将参考 此说明书变得明显。
【主权项】
1. 一种用于监测患者的心率变异性的设备，包括： 感测电极，所述感测电极用于检测心脏去极化； 感测放大器，所述感测放大器联接到所述感测电极以产生指示所检测的心脏去极化的 信号； 活动传感器，所述活动传感器用于生成指示活动的信号； 用于测量连续的心脏去极化之间的间期的处理装置； 用于限定较长监测期过程中的连续的较短时间段的定时装置； 用于使用所述信号来确定患者是否活动的处理装置； 用于使用来自所述信号的数据来确定持续到与所述较短时间段一样长的静息期的处 理装置； 用于确定在每个静息期过程中发生的心脏间期的处理装置； 用于存储测量的心脏间期的存储装置； 用于计算每个静息期过程中的所述测量的心脏间期的集中趋势度量的处理装置；以及 用于响应于计算所述集中趋势度量而确定所述较长监测期内所述静息期过程中的所 述心脏间期的变异系数以生成所述心率变异性的处理装置。2. 如权利要求1所述的设备，其中所述设备是可植入医疗设备。3. 如权利要求1-2中任一项所述的设备，其中所述设备在患者外部。4. 如权利要求3所述的设备，进一步包括用于拒绝以起搏的去极化开始的测量的心脏 去极化间期的装置。5. 根据权利要求3-4中任一项所述的设备，进一步包括用于拒绝在快速性心律失常过 程中发生的测量的心脏去极化间期的装置，并且其中所述计算装置包括用于仅基于未拒绝 的测量的心脏去极化间期来计算中值测量的心脏去极化间期的装置。6. 根据权利要求4-5中任一项所述的设备，进一步包括用于确定在所述较短时间段过 程中发生的未拒绝的测量的心脏去极化间期的总持续时间的装置，以及 用于在较短时间段过程中的未拒绝的测量的心脏去极化间期的总持续时间小于需要 的持续时间的情况下阻止计算前述较短时间段内的中值测量的心脏去极化间期的装置。7. 根据权利要求6所述的设备，进一步包括： 用于拒绝在快速性心律失常过程中发生的测量的心脏去极化间期的处理装置，并且其 中所述计算步骤包括仅基于未拒绝的测量的心脏去极化间期计算中值测量的心脏去极化 间期。8. 根据权利要求6-7中任一项所述的设备，其中所述计算步骤包括确定所述较短时间 段过程中的未拒绝的测量的心脏去极化间期的总持续时间，并且在较短时间段过程中的未 拒绝的心脏间期的总持续时间小于需要的持续时间的情况下阻止计算中值测量的心脏去 极化间期。9. 如权利要求1-8中任一项所述的设备，其中所述心脏间期是感测的心房去极化到同 一心房中的下一个感测的心房去极化的持续时间。10. 如权利要求1-9中任一项所述的设备，其中所述心脏间期是感测的心室去极化到同 一心室中的下一个感测的心室去极化的持续时间。11. 如权利要求1-10中任一项所述的设备，其中所述心脏间期是10分钟或更少。12. 如权利要求1-11中任一项所述的设备，其中所述心脏间期是用户可编程的间期。13. 如权利要求1-12中任一项所述的设备，其中所述变异系数包括标准差作为一个变 异性测度。
【文档编号】A61B5/024GK105916438SQ201480073646
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2014年11月21日
【发明人】V·沙尔玛
【申请人】美敦力公司