一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水，属于眼部医药领域，主要由下述重量份数的原料制备而成：纳米碳晶0.5?1.5份、桑叶10?20份、决明子10?18份、金银花5?15份、枸杞10?15份、黄芩10?15份、薄荷6?8份、蒲公英15?30份、板蓝根10?20份、氯化钠0.7?1.5份、海藻酸钠0.1?2份。本发明提供的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水具有良好的缓释效果，能有效改善患者依从性，既克服了滴眼剂频繁给药、生物利用度低、浪费大的缺陷，又克服了眼膏剂异物性强、会引起视物不清等缺陷。
【专利说明】
一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于眼部医药领域，具体涉及一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 随着人们的生活方式和工作条件的改变，人们的用眼时间比过去数十年多出几 倍，甚至十几倍，人们越来越多的依赖电脑、电视等视频显示终端进行各种活动，比如长时 间用电脑工作、看电视、玩电子游戏等等，很容易使人们眼睛产生疲劳。
[0003] 目前市售的的抗菌类眼药水、含激素类眼药水等大都含防腐剂成分，长期使用将 严重损害结膜细胞，使结膜细胞不能正常分泌黏蛋白，而泪液缺乏黏蛋白后不易在眼表附 着形成泪膜，会导致干眼症。
[0004] 随着生物药剂学的发展和眼部用药后药物动力学的深入研究，发现传统的滴眼液 包括少量水性混悬液，水性混悬液容易被泪液冲刷走或从鼻泪管流失，药效维持时间短，生 物利用度低，给药频繁。而且由于夜间给药不便，人们常采用混悬液和膏剂等能在眼中滞留 的剂型，但是这些剂型大多为固体或半固体，会引起视力模糊，患者顺应性差。
[0005] 因此，开发出一种具有流失小的眼药水具有广阔的市场应用前景。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水，提供该原位凝胶眼 药水的制备方法则是本发明的另一个目的。
[0007] 基于上述目的，本发明采用以下技术方案:一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水， 主要由下述重量份数的原料制备而成:纳米碳晶〇. 5_1.5份、桑叶10-20份、决明子10-18份、 金银花5-15份、枸杞10-15份、黄芩10-15份、薄荷6-8份、蒲公英15-30份、板蓝根10-20份、氯 化钠0.7-1.5份、海藻酸钠0.1-2份。
[0008] 所述纳米碳晶的制备参考专利CN2015107503345,制备出的纳米碳晶为类球形形 貌，C含量为99-100%，晶格间距为0.21nm;该纳米碳晶表面的C原子与内层金刚石相的C原子 构成C原子的二聚体结构，C原子的二聚体结构中的两个碳原子为非对称分布;平均粒径为 R，0<R<10nm。纳米碳晶具有硬度高、耐磨性好的特点，眼药水滴入眼睛后，用指肚轻轻按 摩眼睑，球形的纳米碳晶会在眼球表面滚动，这种滚动摩擦对眼球及眼部肌肉有按摩作用， 可以促进眼部的血液循环，降低眼压，舒缓眼球和眼部肌肉。同时，由于其颗粒细，具有纳米 尺寸，可以均匀覆盖整个眼球，把吸附在纳米碳晶表面的抗菌抗病毒的药物直接作用于眼 部病患处，达到快速直接杀死细菌和病毒的作用。纳米碳晶是纯C元素组成，无毒，具有极高 的生物相容性，在清洗之后能通过各种途径被排除体外而不会产生潜在的健康隐患。
[0009] 进一步地，所述纳米碳晶经表面功能化处理，处理过程为:将纳米碳晶置于质量比 为1: (2-5)的浓ΗΝ03/浓H2S〇4的混合液中，加热回流24h后离心沉淀;取沉淀物用去离子水洗 涤至洗涤液pH为5.0-6.0，用0.1-0.5mol · I^NaAiOs · 9H20水溶液洗涤沉淀物的同时超声分 散1-2h，然后用0.1-0.5mol · I^HCL洗涤沉淀物的同时超声分散1-2h，最后用去离子水洗涤 后烘干。
[0010] 进一步地，pH值为5-7。
[0011] 上述含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水的制备方法，包括以下步骤： (1)将海藻酸钠溶解在80 °C注射用水中； (2 )将桑叶、决明子、金银花、枸杞子、黄芩、薄荷、蒲公英、板蓝根粉碎，加5-6倍水，浸泡 l_2h后煎熬50-80min，过滤后得到滤液； (3) 在滤液中超声搅拌加入氯化钠和纳米碳晶，混匀后再加入海藻酸钠溶液； (4) 用柠檬酸调节溶液的pH至5-7,摇匀，严封，用100°C流通蒸汽灭菌30-60分钟，无菌 分装即得含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水。
[0012] 进一步地，对所述纳米碳晶进行表面功能化处理。
[0013] 进一步地，步骤(1)的过程在沸水浴中进行。
[0014] 进一步地，步骤(1)和步骤(2)中所用的水为注射用水。
[0015] 本发明采用的原料具有以下作用： 桑叶具有疏散风热，清肺润燥，清肝明目等保健养生功效，且有风热感冒，肺热燥咳，头 晕头痛，目赤昏花的祛病作用。
[0016] 决明子具有清肝明目及润肠的养生功效，能改善眼睛肿痛、红赤多泪，防止视力减 弱。
[0017]金银花有光谱抗菌、清热解毒等祛病养生功效，治疗感冒、头痛、目赤、耳聋等症 状。
[0018] 枸杞子含有丰富的维生素 A、胡萝卜素、维他命B1、维生素 B2、维生素 C，钙、铁等，是 健康眼睛的必需营养，枸杞子平补肝肾、明目等。
[0019] 黄芩有清热燥湿，凉血安胎，解毒功效，用在眼药水中有治疗目赤的作用。
[0020] 薄荷味辛，性凉。归肺、肝经，有发散风热，清利咽喉，透疹解毒，疏肝解郁和止痒等 功效，适用于感冒发热、头痛、咽喉肿痛、无汗、风火赤眼、风疹、皮肤发痒、疝痛、下痢及瘰疬 等症，用在眼药水中有消肿止痛、消炎抗菌的作用。
[0021] 蒲公英具有清热解毒、抗菌消炎的作用；可用于热毒症，清肝热，治疗肝热目赤肿 痛，以及多种感染、化脓性疾病;用在眼药水中有抗菌抗病毒的作用。
[0022] 板蓝根有清热解毒、抗菌消炎作用;对多种革兰氏阳性菌、阴性菌及流感病毒均有 抑制作用。
[0023] 因人眼对眼用溶液的渗透压十分敏感，高渗溶液在眼内可使角膜等组织脱水，使 眼组织干燥而产生不适;低渗溶液能使角膜等组织细胞膨胀而产生刺激性。原位凝胶滴入 眼中的瞬间依然是以液体状态存在，加入氯化钠可将眼药水的渗透压调至与泪液尽量相 同。
[0024] 本发明提供的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水具有良好的缓释效果，能有效改善 患者依从性，既克服了滴眼剂频繁给药、生物利用度低、浪费大的缺陷，又克服了眼膏剂异 物性强、会引起视物不清等缺陷。
[0025] 本发明在采用纳米碳晶作为载体，纳米碳晶比表面积大、吸附能力强，可以吸附眼 药水中大量的抗菌抗病毒的活性因子，而且经过表面功能化之后的纳米碳晶具有更多的活 性位点和极高的比表面积，能够有效的与眼药水中的药物成分相结合，增加它们之间的相 容性。由于其纳米尺寸效应，表面功能化纳米碳晶能更加均匀的混合在眼药水中。
[0026]本发明在眼药水中加入海藻酸钠，海藻酸钠遇泪液中的阳离子即可形成凝胶，具 有良好的生物粘附性，可长时间与人眼接触，从而起到缓解作用并且极大限度地增加药物 的角膜停留时间，减少了给药次数，不良反应小，并且海藻酸钠具有良好的生物相容性、亲 水性和较低的毒性，对眼的刺激小，无不良反应。
【具体实施方式】
[0027]下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0028] 实施例1 一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水，主要由下述重量份数的原料制备而成：纳米碳 晶（未经过表面功能化处理）1.〇份、桑叶15份、决明子14份、金银花10份、枸杞12份、黄芩12 份、薄荷7份、蒲公英25份、板蓝根15份、氯化钠1.0份、海藻酸钠1份。
[0029] 上述含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水采用以下方法制备，步骤为： (1)在沸水浴中，将海藻酸钠溶解在80°C注射用水中； ⑵将桑叶、决明子、金银花、枸杞子、黄芩、薄荷、蒲公英、板蓝根粉碎，加5倍注射用水， 浸泡lh后煎熬50min，过滤后得到滤液； (3) 在滤液中超声搅拌加入氯化钠和纳米碳晶，混匀后再加入海藻酸钠溶液； (4) 用柠檬酸调节溶液的pH至5-7,摇匀，严封，用100°C流通蒸汽灭菌45分钟，无菌分装 即得含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水。
[0030] 实施例2 一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水，主要由下述重量份数的原料制备而成:经过表 面功能化处理的纳米碳晶1.0份、桑叶15份、决明子14份、金银花10份、枸杞12份、黄芩12份、 薄荷7份、蒲公英25份、板蓝根15份、氯化钠1.0份、海藻酸钠1份。
[0031] 对纳米碳晶进行表面功能化处理的过程为：将纳米碳晶置于质量比为1:2的浓 HN03/*H2S〇4的混合液中，加热回流后离心沉淀;取沉淀物用去离子水洗涤至pH为5.0-6.0， 用O.lmol · L-^1说03.9!120溶液洗涤沉淀物，并超声分散lh，然后用O.lmol · L-々CL洗涤沉 淀物，并超声分散lh，最后用去离子水洗涤后在烘箱中烘干备用。
[0032] 上述含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水采用以下方法制备，步骤为： (1)在沸水浴中，将海藻酸钠溶解在80°C注射用水中； ⑵将桑叶、决明子、金银花、枸杞子、黄芩、薄荷、蒲公英、板蓝根粉碎，加5倍注射用水， 浸泡lh后煎熬50min，过滤后得到滤液； (3) 在滤液中超声搅拌加入氯化钠和表面功能化处理过的纳米碳晶，混匀后再加入海 藻酸钠溶液； (4) 用柠檬酸调节溶液的pH至5-7,摇匀，严封，用100°C流通蒸汽灭菌45分钟，无菌分装 即得含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水。
[0033] 实施例3 一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水，主要由下述重量份数的原料制备而成:经过表 面功能化处理的纳米碳晶0.5份、桑叶10份、决明子10份、金银花5份、枸杞15份、黄芩15份、 薄荷8份、蒲公英30份、板蓝根20份、氯化钠1.5份、海藻酸钠2份。
[0034] 对纳米碳晶进行表面功能化处理的过程为：将纳米碳晶置于质量比为1:5的浓 HN03/*H2S〇4的混合液中，加热回流后离心沉淀;取沉淀物用去离子水洗涤至pH为5.0-6.0， 用0.5mol · L-^1说03.9!120溶液洗涤沉淀物，并超声分散2h，然后用0.5mol · L-々CL洗涤沉 淀物，并超声分散2h，最后用去离子水洗涤后在烘箱中烘干备用。
[0035] 上述含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水采用以下方法制备，步骤为： (1)在沸水浴中，将海藻酸钠溶解在80°C注射用水中； ⑵将桑叶、决明子、金银花、枸杞子、黄芩、薄荷、蒲公英、板蓝根粉碎，加6倍注射用水， 浸泡2h后煎熬80min，过滤后得到滤液； (3) 在滤液中超声搅拌加入氯化钠和表面功能化处理过的纳米碳晶，混匀后再加入海 藻酸钠溶液； (4) 用柠檬酸调节溶液的pH至5-7,摇匀，严封，用100°C流通蒸汽灭菌60分钟，无菌分装 即得含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水。
[0036] 实施例4 一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水，主要由下述重量份数的原料制备而成:经过表 面功能化处理的纳米碳晶01.5份、桑叶20份、决明子18份、金银花15份、枸杞10份、黄芩10 份、薄荷6份、蒲公英15份、板蓝根10份、氯化钠0.7份、海藻酸钠0.1份。
[0037]对纳米碳晶进行表面功能化处理的过程为：将纳米碳晶置于质量比为1:3的浓 HN03/*H2S〇4的混合液中，加热回流后离心沉淀;取沉淀物用去离子水洗涤至pH为5.0-6.0， 用0.4mol · L-^1说03.9!120溶液洗涤沉淀物，并超声分散1.5h，然后用0.4mol · L-^CL洗涤 沉淀物，并超声分散1.5h，最后用去离子水洗涤后在烘箱中烘干备用。
[0038] 上述含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水采用以下方法制备，步骤为： (1)在沸水浴中，将海藻酸钠溶解在80°C注射用水中； ⑵将桑叶、决明子、金银花、枸杞子、黄芩、薄荷、蒲公英、板蓝根粉碎，加5倍注射用水， 浸泡lh后煎熬50min，过滤后得到滤液； (3) 在滤液中超声搅拌加入氯化钠和表面功能化处理过的纳米碳晶，混匀后再加入海 藻酸钠溶液； (4) 用柠檬酸调节溶液的pH至5-7,摇匀，严封，用100°C流通蒸汽灭菌30分钟，无菌分装 即得含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水。
[0039] 对比例 一种原位凝胶眼药水，由下述重量份的原料制备而成:桑叶15份、决明子14份、金银花 1 〇份、枸杞12份、黄芩12份、薄荷7份、蒲公英25份、板蓝根15份、氯化钠1.0份、海藻酸钠1份， 不含有经过表面功能化处理的纳米碳晶。
[0040] 上述原位凝胶眼药水的制备方法参考实施例1。
[0041 ] 一、动物实验 1、家兔眼的单次刺激试验 取健康家养白兔5只，雌性，经裂隙灯检查无眼部炎症、眼部缺陷，左眼结膜囊内滴入实 施例2制备的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水0.1ml，右眼结膜囊内滴入注射用水0.1ml作 对照，轻合眼睑2s，分别于点药后lh、24h观察，根据国家食品监督管理局2005年《眼刺激反 应分值标准》评分记录。
[0042]结果：单次刺激试验各用药眼与对照眼比较角膜透明，虹膜清晰，结膜不充血，无 水肿及分泌物，裂隙灯下荧光素染色阴性，评分均为〇,根据《眼刺激反应分值标准》:〇_3为 无刺激。
[0043] 2、家兔眼的多次刺激试验 取健康家养白兔5只，雌性，经裂隙灯检查无眼部炎症、眼部缺陷，左眼结膜囊内滴入实 施例2制备的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水0. lml，右眼结膜囊内滴入双蒸水0. lml作对 照，轻合眼睑2s，每日4次，连续7天，于末次给药后111、2411、481 1、7211观察刺激作用，根据国家 食品药品监督管理局2005年《眼刺激反应分值标准》评分记录。
[0044] 结果：多次刺激试验各用药眼与对照眼比较角膜透明，虹膜清晰，结膜不充血，无 水肿及分泌物，裂隙灯下荧光素染色阴性，评分均为〇,根据《眼刺激反应分值标准》，0-3为 无刺激。
[0045] 通过上述试验说明本发明制备的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水对眼睛无刺激 性，可以放心使用。
[0046] 二、临床试验 临床随机选择400名沙眼、干眼症及眼疲劳症患者，随机分成4组，每组100人，试验1组 使用市售的治疗沙眼、干眼症及眼疲劳症的眼药水;试验2组使用对比例制备的眼药水(不 加纳米碳晶）;试验3组使用实施例2制备的眼药水，试验4组使用实施例3制备的眼药水。每 日早中晚各一次，每次1-2滴，20天为一个疗程，治疗效果见表1:
由表1可以看出，本发明提供的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水对眼疲劳症、沙眼、干 眼症都有很好的疗效，总有效率高达100%，比市售的眼药水和不加纳米碳晶的眼药水要好， 因为表面功能化处理过的纳米碳晶比表面积大、吸附能力强，能针对性的吸附抗菌消炎及 抗病毒的药物活性因子(桑叶、决明子、金银花、枸杞、黄芩、薄荷、蒲公英、板蓝根中萃取的 活性成分），使药物活性因子与纳米碳晶紧密结合并均匀分散在眼药水中。滴入眼睛后，纳 米碳晶将其吸附的抗菌消炎及抗病毒的药物活性因子释放出来，直接作用于眼部病患处， 同时由于纳米碳晶是球形颗粒，对眼球和眼部肌肉有按摩作用，可以舒缓眼球及眼部肌肉， 降低眼压，促进眼部的血液循环。
[0047] 从实验3组和实验4组的对比结果可知，各组分的含量不同，对眼药水的效果略有 影响，但其效果依然优于实验1组合实验2组。
【主权项】
1. 一种含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水，其特征在于，主要由下述重量份数的原料制 备而成:纳米碳晶0.5-1.5份、桑叶10-20份、决明子10-18份、金银花5-15份、枸杞10-15份、 黄芩10-15份、薄荷6-8份、蒲公英15-30份、板蓝根10-20份、氯化钠0.7-1.5份、海藻酸钠 0 · 1-2 份。2. 根据权利要求1所述的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水，其特征在于，所述纳米碳晶 经表面功能化处理，处理过程为:将纳米碳晶置于质量比为1:(2-5)的浓HNO 3Z^iH2SO4的混 合液中，加热回流24h后离心沉淀;取沉淀物用去离子水洗涤至洗涤液pH为5.0-6.0，用0. ΙΟ.5mol · L-1Na2SiO3AH2O 水溶液洗涤沉淀物的同时超声分散 1-2h，然后用0.1-0.5mol · L一 1HCL洗涤沉淀物的同时超声分散1-2h，最后用去离子水洗涤后烘干。3. 根据权利要求1或2所述的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水，其特征在于，pH值为5-7〇4. 根据权利要求1或2所述的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤： (1)将海藻酸钠溶解在80°C水中； (2 )将桑叶、决明子、金银花、枸杞子、黄芩、薄荷、蒲公英、板蓝根粉碎，加5-6倍水，浸泡 l_2h后煎熬50-80min，过滤后得到滤液； (3) 在滤液中超声搅拌加入氯化钠和纳米碳晶，混匀后再加入海藻酸钠溶液； (4) 用柠檬酸调节溶液的pH至5-7,摇匀，严封，用100°C流通蒸汽灭菌30-60分钟，无菌 分装即得含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水。5. 根据权利要求4所述的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水的制备方法，其特征在于，对 所述纳米碳晶进行表面功能化处理。6. 根据权利要求4所述的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水的制备方法，其特征在于，步 骤(1)的过程在沸水浴中进行。7. 根据权利要求4所述的含有纳米碳晶的原位凝胶眼药水的制备方法，其特征在于，步 骤(1)和步骤(2 )中所用的水为注射用水。
【文档编号】A61K9/06GK105902686SQ201610422217
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年6月15日
【发明人】郭留希, 武艳强, 赵清国, 刘永奇, 杨晋中, 张建华, 邵静茹
【申请人】郑州人造金刚石及制品工程技术研究中心有限公司