一种治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，它以绞股蓝、虎杖、丹参、荷叶、茵陈为原料药，该方法包括以下步骤：将绞股蓝、虎杖、丹参、荷叶、茵陈水提得水提液，水提液经过微滤?超滤系统得澄清液，澄清液浓缩得浸膏，浸膏与基质混合制成滴丸即得。本制剂具有提高药物溶出速率，从而提高药物生物利用度，起到增强药物疗效优点，适于推广应用。
【专利说明】
一种治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于中药技术领域，涉及一种治疗非酒精性脂肪肝复方中药制剂，特别是 涉及一种治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸制备方法。
【背景技术】
[0002] 绞股蓝为萌芦科绞股蓝属植物，味苦，微甘，性凉；归肺，脾，肾经;具有益气健脾， 化痰止咳，清热解毒作用，主治体虚乏力，虚劳失精，白细胞减少症，高脂血症，病毒性肝炎， 慢性胃肠炎，慢性气管炎。现代药理学研究表明，绞股蓝总皂苷可保护大鼠肝功能，抑制大 鼠肝纤维化形成;有研究表明，绞股蓝总皂苷可显著降低大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、总 胆汁酸（TBA)、总胆红素（TBIL)水平和透明质酸(ΗΑ)、ΙΠ 型胶原（PCm)和层粘蛋白（LN)水 平。绞股蓝总皂苷还可显著减少白蛋白攻击所致的胶原纤维生成，并改善大鼠肝纤维化病 理损伤。
[0003] 丹参为唇形科植物丹参的干燥根，味苦，微寒，归心、肝经。具有活血祛瘀，通经止 痛，清心除烦，凉血消痈，主治胸痹心痛，脘腹胁痛，瘕瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，月经不 调，痛经经闭，疮疡肿痛。现代药理学研究表明丹参有促进组织的修复与再生作用，促进组 织的修复与再生;丹参还有保肝，改善肝微循环作用。丹参酮类是丹参的主要脂溶性成分， 丹参酮可以改善肝功能，抑制肝HSC的活化，减少细胞外基质的产生。利用转化猴病毒40的 大鼠肝HSC研究发现，丹参酮诱导肝HSC凋亡和S期细胞周期阻滞。有研究证明，丹参酮显著 抑制CC1 4对肝细胞的毒性，增加肝细胞的存活率，在离体的线粒体，也能显著抑制CC14诱导 的的溶胀效应，提示对线粒体通透性转换的抑制作用。
[0004] 虎杖是寥科寥属多年生草本植物的根和根茎，具有利湿退黄，清热解毒，散瘀止 痛，止咳化痰的功效。用于湿热黄疸，淋浊，带下，风湿痹痛，痈肿疮毒，水火烫伤，经闭，症 瘕，趺打损伤，肺热咳嗽。研究表明虎杖中的大黄素能明显降低高脂血症动物血中TG，TC和 LDI-C含量，虽对HDI绝对值改变无明显影响，但HDL亚组分的组成却发生了变化，HDL2-C升 高，HDL2-c/HDL-c和HDLzC/HDL-C比值升高，明显优于安妥明。
[0005] 茵陈为菊科植物滨蒿或茵陈蒿的干燥地上部分，味苦、辛，性微寒，归脾、胃、肝、胆 经。茵陈清热利湿;退黄。主治:黄疸、小便不利、湿疮瘙痒、传染性黄疸型肝炎，药理学研究 有利胆，保护肝功能，解热，抗炎，降血脂，降压，扩冠等作用。茵陈有显著的保肝作用，对甲， 乙型肝炎，黄疸型肝炎，有显著的疗效。有利胆，促进胆汁分泌，增加胆汁中胆酸和胆红素排 出的作用.能增加心脏冠脉血流量，改善微循环，并有降血压，降血脂，抗凝血，利尿解热平 喘，驱除蛔虫及抑制多种致病性皮肤真菌与细菌的作用。给于四氯化碳所致肝损害大鼠每 天皮下注射茵陈煎剂〇.61g，第8天作组织学检查，可见治疗组动物肝细胞肿胀、气球样变、 脂肪变与坏死等均较对照组有不同程度的减轻。茵陈中某些黄酮和香豆素成分有抗CC14或 半乳糖诱发的大白鼠肝细胞细胞毒性的作用，其强度依次为茵陈色原酮、东莨菪素、6,7_二 甲氧基香豆素、茵陈黄酮、槲皮素、异鼠李黄素。茵陈蒿汤复方中的有效成分能非常显著地 降低急性黄疸大白鼠的血清谷丙转氨酶（SGPT)和谷草转氨酶(SG0T)含量，对血清胆红素 (SB)的作用则较轻微。
[0006] 荷叶系睡莲科莲属植物莲的干燥叶，具有清心解暑、散瘀止血、消风祛湿的功效， 主治暑热烦渴，小儿惊痫，妇人血逆昏迷，跌伤呕血，月经不调，崩漏，湿疮疥癣。荷叶中主要 含荷叶生物碱，研究表明荷叶生物碱及黄酮均有调脂作用，小剂量荷叶黄酮对体外肝细胞 合成胆固醇有抑制趋势。
[0007] 滴丸剂是指固体或液体药物与基质加热恪融成溶液、混悬液或者乳液后，滴入不 相溶的冷凝液中，滴丸剂是固体分散体的一种形式。药物在固体分散体中所处的状态是影 响药物溶出速率的重要因素。速效、高效滴丸中，药物以极微小的微粒、微晶或分子状态存 在，故能提高难溶性药物的溶出速度及生物利用度，起到速效、高效的作用。但是针对含有 绞股蓝，虎杖，丹参，荷叶和茵陈的治疗非酒精性脂肪肝复方中药组合物在制备滴丸过程 中，容易在滴丸表面形成空洞，或者形成拖尾，或者子母丸，圆整度差。
【发明内容】
[0008] 本发明提供一种治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法。
[0009] 本发明的目的是通过以下方式实现的：
[0010] -种治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括以下 步骤：
[0011] a.取绞股蓝50-100重量份，虎杖50-100重量份，丹参20-50重量份，荷叶20-50重量 份，茵陈10-30重量份，加入药材总重8-15倍水加热回流提取2-3次，每次提取0.5-2小时，合 并提取液；
[0012] b.将水提液过滤后，再经过微滤-超滤系统得澄清液；
[0013] c.将澄清液浓缩得浸膏，干燥，得主药混合物；
[0014] d.称取基质，置于容器内进行水浴加热，边加热边搅拌，至其完全熔融，加入步骤c 的主药混合物，搅拌均匀，得到含有药物和基质的熔融液；
[0015] e.调整滴丸机的温度控制系统，将步骤d得到的熔融液置于滴丸机的滴头罐内，通 过滴头滴入到冷凝柱内的冷凝剂中；
[0016] f.从滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝剂，干燥后即得本发明 的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸。
[0017] 上述组合物中优选取用绞股蓝80-100重量份、虎杖50重量份、丹参20-30重量份、 荷叶20-24重量份、茵陈10重量份。
[0018] 上述步骤b中，微滤-超滤系统中采用的微滤膜孔径为0.22-0.45um，超滤膜孔径为 1-30KD〇
[0019] 上述步骤b中，微滤-超滤系统中所使用膜工艺条件：原料进液口压力为0. ΙΟ · 5MPa ， 出口液压力比 进液口 压力低0 · 25-0 · 5MPa ， 药液温度为 15-40 °C ， 药液 pH 控制在5-9 。
[0020] 上述步骤b中，微滤和超滤膜材质分别为聚偏氟乙烯，聚氯乙烯，聚醚砜，聚砜、聚 丙烯腈、聚酰胺、聚砜酰胺、磺化聚砜、交链的聚乙烯醇、改性丙烯酸聚合物中的一种。
[0021] 上述步骤C中，澄清液浓缩至相对密度为1.10-1.50g/ml的浸膏，浸膏在50-80°C干 燥得主药混合物。
[0022] 上述步骤d中，得主药混合物与基质的重量之比为1:1-1: 8。
[0023] 上述步骤d中，基质选自十二烷基硫酸钠、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇 6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000中的任意一种或多种组合。
[0024]上述步骤e中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70_90°C， 冷凝柱内冷凝剂的温度保持在-5-40°C
[0025] 本发明复方中药滴丸主要是由含有绞股蓝，虎杖，丹参，荷叶和茵陈的中药提取物 和基质组成，中药提取物中成分非常复杂，存在大量无效成分，例如大分子蛋白质、鞣质。这 些成分不但起不到治疗的作用，还严重影响滴丸质量和色泽。传统水提醇沉可以除去部分 大分子杂质，但去除效率不高，还容易引起有效成分的损失和有机溶剂的残留。本发明使用 特定的微滤-超滤联用技术有效除去大分子杂质，不需发生相的变化和添加助剂，同时也更 加节能环保。
[0026] 采用本发明中药提取物在制备滴丸的过程中，冷凝面上部的温度对滴丸形状也有 明显的影响。刚滴出的滴丸到达冷凝面时常常被砸成扁圆状并带有空气进入冷凝液，在冷 凝液中下降的同时逐渐收缩成圆球形并逸出所带入的气泡。如果冷凝液上部的温度过低， 液滴冷凝过快，滴丸未完全收缩之前就凝固了，导致滴丸不圆整，且气泡尚未逸出，在滴丸 表面形成空洞，或者逸出的气泡带出少量药液冷凝后形成拖尾，或者又收缩成一个微小的 颗粒，形成子母丸。所以冷凝液上部的温度发明人控制在-5-40°C，使滴丸有充分的收缩和 释放空气的机会，这样制备出的滴丸圆整度好。
[0027] 另外，滴管的口径大小直接影响滴丸的大小，因此在滴制过程中根据丸重的大小， 可以采用滴口直径为1.3~1.4_，其滴制的滴丸重量符合要求，可有效避免滴丸形成过程 中拖尾现象。
[0028]而且，本发明复方中药滴丸制剂基质使用大分子聚乙二醇，聚乙二醇是乙二醇的 聚合物，由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成。无色无臭，无毒、无刺激性，具有良好 的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性，使滴丸具有优异的硬度，既解决了滴丸易 碎的问题，又不影响其滴制过程的冷凝特性，同时，还具有缓释作用，利于有效成分的吸收。
【具体实施方式】
[0029] 以下通过实施例形式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均 属于本发明的范围。
[0030] 实施例1:
[0031] 1、取绞股蓝500g、虎杖500g、丹参100g、荷叶100g、茵陈50g，洗净，加入药材总重10 倍纯化水加热回流提取，提取3次，每次提取1.5小时，合并提取液；
[0032] 2、将水提液离心后，经过0.22um微滤-10KD超滤系统得澄清液;微滤，超滤膜材质 均为聚偏氟乙烯;进液口压力为〇 · 5MPa，出口液压力比进液口压力低0 · 25MPa，药液温度为 30 °C，药液pH控制在7。
[0033] 3、将澄清液浓缩至相对密度为1.50g/ml(50-60°C)，得浸膏，浸膏在80°C干燥，得 主药混合物；
[0034] 4、称取主药混合物重量5倍的聚乙二醇6000,置于容器内进行水浴加热，边加热边 搅拌容器内的基质至其完全熔融，加入步骤(3)的主药混合物，搅拌均匀，得到含有药物和 基质的熔融液；
[0035] 5、调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在90°C，冷凝柱内冷凝 剂的温度保持在l〇°C，将步骤(4)得到的熔融液置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入到冷 凝柱内的冷凝剂中；
[0036] 6、从滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝剂，干燥后即得本发明 复方中药滴丸。
[0037] 实施例2:
[0038] 1、取绞股蓝400g、虎杖500g、丹参150g、荷叶120g、茵陈50g，洗净，加入药材总重10 倍纯化水加热回流提取，提取2次，每次提取2小时，合并提取液；
[0039] 2、将水提液离心后，经过0.22um微滤-10KD超滤系统得澄清液;微滤，超滤膜材质 均为聚丙烯腈;进液口压力为〇 · 4MPa，出口液压力比进液口压力低0 · 2MPa，药液温度为25 °C，药液pH控制在6。
[0040] 3、将澄清液浓缩至相对密度为1.30g/ml(50-60°c)，得浸膏，浸膏在70°C干燥，得 主药混合物；
[0041] 4、称取主药量2倍的聚乙二醇4000,置于容器内进行水浴加热，边加热边搅拌容器 内的基质至其完全熔融，加入步骤(3)的主药混合物，搅拌均匀，得到含有药物和基质的熔 融液；
[0042] 5、调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在80°C，冷凝柱内冷凝 剂的温度保持在〇°C，将步骤(4)得到的熔融液置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入到冷 凝柱内的冷凝剂中；
[0043] 6、从滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝剂，干燥后即得本发明 的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸。
[0044] 实施例3:
[0045] 1、取绞股蓝500g、虎杖500g、丹参100g、荷叶100g、茵陈50g，洗净，加入药材总重12 倍纯化水加热回流提取，提取2次，每次提取1.5小时，合并提取液；
[0046] 2、将水提液离心后，经过0.22um微滤-10KD超滤系统得澄清液;微滤，超滤膜材质 均为聚酰胺;进液口压力为0 · 3MPa，出口液压力比进液口压力低0 · 3MPa，药液温度为30°C， 药液pH控制在8。
[0047] 3、将澄清液浓缩至相对密度为1.20g/ml(50-60°C)，得浸膏，浸膏在60°C干燥，得 主药混合物；
[0048] 4、称取主药量3倍的聚乙二醇4000,置于容器内进行水浴加热，边加热边搅拌容器 内的基质至其完全熔融，加入步骤(3)的主药混合物，搅拌均匀，得到含有药物和基质的熔 融液；
[0049] 5、调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在80°C，冷凝柱内冷凝 剂的温度保持在〇°C，将步骤(4)得到的熔融液置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入到冷 凝柱内的冷凝剂中；
[0050] 6、从滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝剂，干燥后即得本发明 的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸。
[0051 ]对比例1、按照实施例2配方取绞股蓝、虎杖、丹参、荷叶、茵陈药材，洗净，加药材总 重20倍量水，加热回流提取3次，每次提取1小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩10倍，加入乙 醇醇沉，使醇的浓度达到80%，取上清液，回收乙醇，浓缩干燥，加入麦芽糊精制粒即得。 [0052]对比例2、按照实施例2配方取绞股蓝、虎杖、丹参、荷叶、茵陈药材，洗净，加药材总 重20倍量水，加热回流提取3次，每次提取1小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩8倍，加入乙醇 醇沉，使醇的浓度达到85%，取上清液，回收乙醇，浓缩干燥，加入麦芽糊精制粒即得。
[0053]对比例3、按照实施例2配方取绞股蓝、虎杖、丹参、荷叶、茵陈药材，洗净，加药材总 重20倍量水，加热回流提取3次，每次提取1小时，合并提取液，过滤，滤液浓缩9倍，加入乙醇 醇沉，使醇的浓度达到75%，取上清液，回收乙醇，浓缩干燥，加入麦芽糊精制粒即得。
[0054]将实施例1-3和对比例1-3进行体外溶出测试和有效成分含量测试，结果分别见表 1和表2:
[0055]表1颗粒剂型与滴丸剂体外溶出速率对比
[0058] 从表1中可知，本发明治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸相对传统颗粒剂型溶出 速率大大提高，从而提高药物生物利用度，起到增强药物疗效优点，适于推广应用。
[0059] 表2颗粒剂型与滴丸剂有效成分含量对比
[0061]从上表2中可知，本发明治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸相对传统颗粒剂型相 比，有效成分含量提高显著，从而提高产品质量，起到增强药物疗效优点，适于推广应用。
【主权项】
1. 一种治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括以下步 骤： a. 取绞股蓝50-100重量份，虎杖50-100重量份，丹参20-50重量份，荷叶20-50重量份， 茵陈10-30重量份，加入药材总重8-15倍水加热回流提取2-3次，每次提取0.5-2小时，合并 提取液； b. 将水提液过滤后，再经过微滤-超滤系统得澄清液； c. 将澄清液浓缩得浸膏，干燥，得主药混合物； d. 称取基质，置于容器内进行水浴加热，边加热边搅拌，至其完全熔融，加入步骤c的主 药混合物，搅拌均匀，得到含有药物和基质的熔融液； e. 调整滴丸机的温度控制系统，将步骤d得到的熔融液置于滴丸机的滴头罐内，通过滴 头滴入到冷凝柱内的冷凝剂中； f. 从滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，吸除表面的冷凝剂，干燥后即得本发明的治 疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸。2. 根据权利要求1所述的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于 取绞股蓝80-100重量份、虎杖50重量份、丹参20-30重量份、荷叶20-24重量份、茵陈10重量 份。3. 根据权利要求1所述的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于： 所述步骤b中，微滤-超滤系统中采用的微滤膜孔径为0.22-0.45um，超滤膜孔径为1-30KD。4. 根据权利要求1所述的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于： 所述步骤b中，微滤-超滤系统中所使用膜工艺条件:原料进液口压力为0.1-0.5MPa，出口液 压力比进液口压力低0 · 25-0 · 5MPa，药液温度为15-40 °C，药液pH控制在5-9。5. 根据权利要求1所述的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于： 所述步骤b中，微滤和超滤膜材质分别为聚偏氟乙烯，聚氯乙烯，聚醚砜，聚砜、聚丙烯腈、聚 酰胺、聚砜酰胺、磺化聚砜、交链的聚乙烯醇、改性丙烯酸聚合物中的一种。6. 根据权利要求1所述的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于： 所述步骤c中，澄清液浓缩至相对密度为1.10-1.50g/ml的浸膏，浸膏在50-80°C干燥得主药 混合物。7. 根据权利要求1所述的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于： 所述步骤d中，得主药混合物与基质的重量之比为1:1-1:8。8. 根据权利要求1所述的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于： 所述步骤d中，基质选自十二烷基硫酸钠、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚 乙二醇8000、聚乙二醇10000中的任意一种或多种组合。9. 根据权利要求1所述的治疗非酒精性脂肪肝复方中药滴丸的制备方法，其特征在于： 所述步骤e中，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在70-90Γ，冷凝柱内 冷凝剂的温度保持在-5-40 °C。
【文档编号】A61P1/16GK105902624SQ201610291085
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月4日
【发明人】时浩, 徐国华, 王英燕, 贾存江, 贾晓臣
【申请人】江苏神华药业有限公司