绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用

绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用
【专利摘要】本发明公开了绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用。绿原酸纳米粉雾剂由绿原酸纳米给药系统制备得到。绿原酸纳米给药系统剂型选自脂质体、纳米粒、纳米乳、微乳。绿原酸纳米给药系统添加或不添加辅料，干燥成固体粉末，与载体混合得绿原酸纳米粉雾剂。绿原酸纳米粉雾剂中药物稳定，易进入肺组织深部，靶向定位，携带使用方便，利于急性急性肺损伤治疗。绿原酸纳米粉雾剂用于治疗感染、休克、吸烟、创伤、毒物中毒、吸入刺激性气体、辐射、高氧、低氧等导致的急性急性肺损伤。吸入刺激性气体包括光气、双光气、三光气、氯气、氮氧化物、甲醛、硫酸二甲酯、氯化氢、溴化氢、氟化氢、氨、臭氧、二氧化硫。
【专利说明】
绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及绿原酸纳米粉雾剂及其在治疗急性肺损伤的药中 的应用。
【背景技术】
[0002] 绿原酸在植物中分布广泛，从高等双子叶植物到蕨类植物均有，主要存在于忍冬 科忍冬属、菊科蒿属及杜仲科杜仲属植物中，含量较高的植物主要有葵花籽仁、可可豆、咖 啡豆、沙棘果及传统中草药，如金银花、杜仲。绿原酸化学名为3-0-咖啡酞奎尼酸，水中的溶 解度为4%，易溶于乙醇、丙酮，微溶于乙酸乙酯，难溶于氯仿、乙醚、苯等亲脂性有机溶剂， 是淡黄色的固体。目前发现绿原酸有抗菌、抗病毒、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂等活 性。绿原酸有很好的药理药效功能，但绿原酸水溶性差，体外不稳定，易氧化，口服后在胃肠 道内被代谢失活，吸收率很低，限制了临床应用，也给绿原酸制剂研究带来挑战。
[0003] 纳米给药系统的粒子粒径为纳米级，因此其比表面积极大，进入人体后与作用部 位的接触面积极大，可大大增加药物的溶出和吸收。纳米给药系统还可解决许多药物水溶 性差、吸收差、不稳定等问题。制备纳米系统的材料大部分是生物相容性大分子载体，将药 物包裹其中，减少药物降解、提高稳定性;促进药物进入细胞内，增加吸收。纳米给药系统用 于肺吸入给药有突出优势。它在吸入后，可进入肺组织深部，直接与肺泡接触，并且接触面 积大。因此药物在肺泡组织的浓度大大增加，可快速发挥药效。肺吸入纳米给药系统常以粉 雾剂形式给药，即将药物制备成纳米粒后，与粉雾剂载体混合，通过口腔吸入到肺中。纳米 给药系统包括脂质体、纳米粒、微乳等剂型。
[0004] 脂质体是磷脂双分子层构成的囊泡。药物根据性质可包封在内水相或脂质膜中。 脂质体由生物可降解的物质(磷脂质)组成，对人体无毒，组织相容性好。脂质体与细胞膜亲 和力强，可增加被包裹药物穿透细胞膜的能力。脂质体包裹技术可解决某些脂溶性药物难 溶于水的难题。将一些不稳定、易氧化的药物包封在脂质体中，药物因受到脂质膜的保护， 稳定性增强。
[0005] 纳米粒一般指是纳米级分散的固体粒子，由于其高度分散性，它作为药物载体有 提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。固体脂质纳米粒采用人体相容的脂质材料作为 主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和生物相容性好的特点，近年来研究较多。纳 米囊特指药物包裹在成膜材料中形成的纳米粒子，同样具有纳米粒的体内外特点。
[0006] 纳米乳是指粒径在200纳米以下的乳滴组成的体系，可以将脂溶性药物包裹在乳 滴中。纳米乳呈高度分散性，作为药物载体有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。纳 米乳可使难溶药物在制剂中的含量显著增大，还可使活性物质的吸收明显加快。微乳是指 粒径在100纳米以下的乳滴组成的体系，同样具有纳米乳的特点。
[0007] 肺吸入制剂近年来得到迅速发展。除了获得有效全身作用外，肺吸入给药途径是 哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病、急性肺损伤等肺部疾病的最直接的治疗方式。药物可直接 到达靶部位，起效快，降低给药剂量及毒性与不良反应。肺部有上亿个肺泡，吸收面积大;血 流量大，有利于药物的吸收;药物经肺吸收后直接进入血液循环，避免了肝脏的首过效应， 提高药物的生物利用度，目前已有很多肺部吸入剂上市。肺部吸入给药的技术主要有3种： (1)雾化吸入器；（2)定量吸入剂；（3)粉雾剂。雾化吸入器需要超声雾化装置，使用不方便。 定量吸入剂中含有抛射剂氟里昂被禁用，有效期短，易泄露。粉雾剂是近年来肺部给药的研 究热点剂型，它的优势是药物稳定（固体状态），易进入肺组织深部，吸收迅速，靶向定位、携 带和使用方便。
[0008] 急性肺损伤是由多种原因引起的以弥漫性肺细胞损伤为基础，肺组织结构发生特 征性的病理改变，肺水肿和肺微不张为病理特征，迅速影响气体交换功能为临床特点肺部 炎症和通透性增加综合征。急性肺损伤的病理特点为肺泡毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细 胞损伤，表现为广泛肺水肿和微小肺不张。它的病理生理改变主要是肺内分流增加和肺顺 应性下降。它在临床上表现为低氧血症、呼吸频速和X线胸片出现双肺弥漫性浸润。
[0009] 急性肺损伤的病因复杂，且死亡率高，严重感染、休克、创伤、吸烟、毒物中毒、放射 线辐射、高氧等均会导致急性肺损伤，但其病理机理尚未完全阐明。尽管近年十年肺保护性 通气得到了一定的推广，急性肺损伤的死亡率得到了控制，但其死亡率仍高达30~40%。目 前临床上尚无针对急性肺损伤的特效药物。

【发明内容】

[0010] 本发明人发现绿原酸能明显治疗急性肺损伤。本发明公开了绿原酸纳米粉雾剂在 治疗急性肺损伤的药中的应用。
[0011] 本发明所述的绿原酸，其分子结构特征为：
[0013] 绿原酸广泛存在于各种植物中，包括某些中药、蔬菜、果实等。通过常规的有效成 分提取技术就可以得到绿原酸。对提取工艺进行优化后可以得到较纯的绿原酸，可用于药 物的进一步加工，如制备成各种剂型的组合物。很多公开的文献已报道了如何从植物中提 取得到绿原酸，并进行纯化。在市场已经可以购买到纯度较高的绿原酸原料。
[0014] 绿原酸纳米粉雾剂的制备步骤没有限制，只要获得相应的绿原酸纳米给药系统， 并制备得到绿原酸纳米粉雾剂就可满足本发明的要求。一般地，绿原酸纳米粉雾剂的制备 可以采用以下步骤：
[0015] (1)制备绿原酸纳米给药系统；
[0016] (2)将绿原酸纳米给药系统干燥成粉末；
[0017] (3)将绿原酸纳米给药系统粉末与载体混合。
[0018] 上述步骤(2)在干燥时，根据绿原酸纳米给药系统的性质，可添加或不添加合适的 辅料，以得到颗粒细流动性好的粉末为目的;干燥的方法选自冷冻干燥和喷雾干燥。
[0019] 在某些情况下，不需要载体参与，单独绿原酸纳米给药系统粉末就可以作为绿原 酸纳米粉雾剂。因此，绿原酸纳米粉雾剂的制备也可以采用以下步骤：
[0020] (1)制备绿原酸纳米给药系统；
[0021] (2)将绿原酸纳米给药系统干燥成粉末。
[0022] 上述步骤(2)的说明和要求和前述的制备步骤相同。
[0023]绿原酸纳米给药系统选自绿原酸脂质体、绿原酸纳米粒、绿原酸纳米乳、绿原酸微 乳，优选的是绿原酸脂质体。
[0024] 上面制备步骤中所述的辅料选自糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性 物质、环糊精、高分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐。糖类选自乳糖、半乳糖、 葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖。醇类选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇。上面所述 的氨基酸类，选自甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异 亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸。磷脂选自大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰 乙醇胺、合成磷脂。肺源性表面活性物质选自二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、 胆固醇。环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、大环糊精、各种取代度的α-环糊精衍 生物、各种取代度的环糊精衍生物、各种取代度的γ -环糊精衍生物、羟丙基-β-环糊精、 磺丁基醚-β_环糊精、支链环糊精、甲基化环糊精、二甲基环糊精、羟乙基环糊精、低分子 量β-环糊精聚合物(分子量为3000-6000)、乙基环糊精、乙酰基环糊精、离子性环糊精衍生 物、羧甲基环糊精、硫酸酯环糊精。高分子物质选自可生物降解的高分子物质例如白蛋白、 糊精、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、 泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠。助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬质酸镁、硬脂 酸、硬酯富马酸钠。抗氧剂选自维生素 C、维生素 C棕榈酸酯、维生素 C各类衍生物、辅酶Q10、 维生素 Ε、聚乙二醇1000维生素 Ε琥珀酸酯、维生素 Ε各类衍生物。
[0025] 上面制备步骤中所述的载体选自乳糖、阿拉伯胶、木糖醇、葡聚糖、甘露醇、海藻 糖，优选自乳糖、甘露醇，最优选的是乳糖。绿原酸纳米给药系统粉末与载体的重量比没有 严格规定，只要满足流动性好，肺部沉积效果高就可以。一般地，绿原酸纳米给药系统粉末 与载体的重量比例为1:50~50:1，优选的是1:20~10:1，最优选的是1:10~5:1。
[0026] 将绿原酸纳米粉雾剂包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，就可以方便地携带和使 用。
[0027] 绿原酸纳米粉雾剂由绿原酸纳米给药系统制备得到。绿原酸纳米给药系统剂型选 自脂质体、纳米粒、纳米乳、微乳，也就是选自绿原酸脂质体、绿原酸纳米粒、绿原酸纳米乳、 绿原酸微乳，优选的是绿原酸脂质体。因此，绿原酸纳米粉雾剂选自绿原酸脂质体粉雾剂、 绿原酸纳米粒粉雾剂、绿原酸纳米乳粉雾剂、绿原酸微乳粉雾剂，优选的是绿原酸脂质体粉 雾剂。
[0028] 当选择绿原酸纳米给药系统剂型为绿原酸脂质体时，制备方法选自薄膜分散法、 逆相蒸发法、复乳法、恪融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体 法、加压挤出法、钙融合法等技术，优选自薄膜分散法、逆相蒸发法、注入法、加压挤出法，更 优选的是薄膜分散法。这些制备方法可以参考相关专业书籍和文献，由专业技术人员设计 和操作完成。本发明中的绿原酸脂质体，其粒径为1~1000纳米，优选的是10~600纳米，更 优选的是20~300纳米。绿原酸脂质体中绿原酸的量、辅料的量没有限制，优选的绿原酸脂 质体中含有0.1 %~50 %重量比的绿原酸、50 %~99.9 %重量比的脂质、0 %~50 %重量比 的其它在药学上可接受的辅料。其它在药学上可接受的辅料选自吸附剂、增溶剂、助溶剂、 防腐剂、稳定剂、冻干保护剂、表面活性剂中的一种或多种。
[0029] 本发明中的绿原酸脂质体，其中制备脂质体的脂质选自卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、大 豆磷脂、胆固醇、脑磷脂、胆固醇乙酰脂、谷留醇、牛胆酸钠、蛋磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂 酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷 脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷 月旨、鞘髓磷脂、二鲸蜡磷酸酯、硬脂酰胺，优选自卵磷脂、大豆磷脂、胆固醇、二月桂酰磷脂酰 胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱，更优选自卵磷 月旨、大豆磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱，最优选自大豆磷脂和胆固醇。当采用大豆磷脂 和胆固醇制备绿原酸脂质体时，大豆磷脂和胆固醇的摩尔比例选自100:1~1:100,优选自 20:1~1:5,更优选自10:1~1:1。在绿原酸脂质体中还可以添加其他附加剂，具体品种不受 限制，例如维生素 Ε、十八胺。
[0030] 当选择绿原酸纳米给药系统剂型为绿原酸纳米粒时，制备方法有很多种，根据纳 米粒的材料和要求不同，可参考相关文献和专业技术书籍。绿原酸纳米粒选自绿原酸聚合 物纳米粒、绿原酸固体脂质纳米粒、绿原酸无机纳米粒、绿原酸纳米囊、绿原酸纳米混悬液。 绿原酸聚合物纳米粒的制备方法选自聚合法、沉淀法、溶剂挥发法、盐析法。绿原酸固体脂 质纳米粒的制备方法选自薄膜超声法、高压乳匀法、熔融乳匀法、冷冻乳匀法、乳化-溶剂挥 发法、纳米乳法。绿原酸无机纳米粒的制备方法可采用沉淀法。绿原酸纳米囊的方法选自单 体界面聚合法和聚合物界面纳米沉积法。绿原酸纳米混悬液的制备方法选自研磨法、高压 均质法、乳化法。在绿原酸纳米混悬液制备过程中可加入一些稳定剂如泊洛沙姆、聚山梨 酯。
[0031] 固体脂质纳米粒在本发明中作为绿原酸纳米粒剂型的优选。一般地，将绿原酸与 常温下为固态的脂质，如磷脂、脂肪酸、甘油酯，共同加热熔融，然后加入水或适当缓冲液， 在加热情况下在高压乳匀机上循环乳化多次，形成纳米分散的乳滴，迅速冷却，使之固化， 即得到绿原酸固体脂质纳米粒。用微乳法也可制得绿原酸固体脂质纳米粒。
[0032] 当选择绿原酸纳米给药系统剂型为绿原酸纳米乳时，制备方法可参考相关文献和 专业技术数据。一般地，在绿原酸纳米乳中包括乳化剂、助乳化剂、油相、水相、药物。一般在 选择合适的处方后，即可容易地形成绿原酸纳米乳。如果选择合适的处方，一般包括乳化 剂、助乳化剂、油相，还可以组成绿原酸自纳米乳化系统，在加入适量水溶液后，系统可以自 行分散成绿原酸纳米乳。
[0033] 当选择绿原酸纳米给药系统剂型为绿原酸微乳时，制备方法可参考相关文献和专 业技术数据。一般地，在绿原酸微乳中包括乳化剂、助乳化剂、助溶剂、油相、水相、药物。一 般在选择合适的处方后，即可容易地形成绿原酸微乳。如果选择合适的处方，一般包括乳化 剂、助乳化剂、助溶剂、油相，还可以组成绿原酸自微乳化系统，在加入适量水溶液后，系统 可以自行分散成绿原酸微乳。当油相、水相、乳化剂和助乳化剂确定了之后，可通过准三元 相图找出微乳区域。
[0034]绿原酸纳米粉雾剂用于治疗感染、休克、吸烟、创伤、毒物中毒、吸入刺激性气体、 辐射、高氧、低氧等导致的急性肺损伤。吸入刺激性气体可以是光气、双光气、三光气、氯气、 氮氧化物、甲醛、硫酸二甲酯、氯化氢、溴化氢、氟化氢、氨、臭氧、二氧化硫其中的一种或几 种。辐射包括电离辐射和电离辐射，或两者的综合。电离辐射包括核事故或核爆炸后产生的 外照射，因为疾病治疗或医学检查进行的放射线治疗和检查，各种放射性核素被人体吸收 后产生的内照射。
【附图说明】
[0035] 图1.绿原酸脂质体透射电镜照片
[0036] 图2.绿原酸脂质体粉雾剂复溶后透射电镜照片
[0037] 图3.各组大鼠肺组织W/D比值（X土?,η = 5)
[0038] 图4.空白对照组(Α组)大鼠肺组织HE染色病理切片照片（Χ200)
[0039] 图5.模型组(B组)大鼠肺组织HE染色病理切片照片（X200)
[0040]图6.绿原酸混悬液治疗组(C组)大鼠肺组织HE染色病理切片照片（X200)
[0041]图7.绿原酸脂质体粉雾剂治疗组(D组)大鼠肺组织HE染色病理切片照片（X200)
【具体实施方式】
[0042]实施例1.绿原酸脂质体粉雾剂
[0043] 取绿原酸80mg、大豆磷脂300mg、胆固醇20mg置于前形瓶中，加入10ml乙醇稍加热 完全溶解，用lml注射器分次注入到50ml 40°C水中，边注入边搅拌，注入完毕后超声分散 lOmin，并在37°C条件下减压除去大部分乙醇，得到绿原酸脂质体混悬液。将绿原酸脂质体 用喷雾干燥法得到绿原酸脂质体粉雾剂。喷雾干燥参数如下:进风温度：100°C，出风温度： 50°C，风机功率:55Hz，蠕动栗转速:280mL/h，撞针间隔：2秒。
[0044] 电镜照片显示喷雾干燥前的绿原酸脂质体(图1)和绿原酸脂质体粉雾剂重建混悬 液(图2)均呈规则类球形，粒径约为30纳米。
[0045] 实施例2.绿原酸固体脂质纳米粒粉雾剂
[0046] 取绿原酸50mg、单硬脂酸甘油酯0.7g、吐温800.03g于烧杯中加热至80°C，逐渐加 入含十二烷基硫酸钠 l〇mg的80°C水10ml，保持温度不变，呈透明液体;再将其用注射器注入 到高速搅拌含有1.2g乳糖的0°C水中，呈透明液体;在扫描电子显微镜下观察，多为100纳米 以下的粒子。将绿原酸固体脂质纳米粒用喷雾干燥法得到绿原酸固体脂质纳米粒粉雾剂。 喷雾干燥参数如下:进风温度：1〇〇 °C，出风温度:50 °C，风机功率:55Hz，蠕动栗转速:280mL/ h，撞针间隔：2秒。
[0047]实施例3.绿原酸纳米乳粉雾剂
[0048] 取绿原酸50mg溶于5ml油酸乙酯/乙醇混合溶剂中，加入适量聚氧乙烯蓖麻油和单 甘酯，加热搅拌成溶液，在高速搅拌条件下，加入约4ml水，持续搅拌，得到半透明状分散液 体。粒度测定结果表明大部分粒子在120nm以下，即为绿原酸纳米乳。取lOOmg甘露醇加入 4ml绿原酸纳米乳中溶解，在冻干机中冷冻干燥得到流动性好的绿原酸纳米乳粉末。取绿原 酸纳米乳粉末l〇〇mg与美剂乐公司生产的Inhalac230型号乳糖lOOmg混合，得到绿原酸纳米 乳粉雾剂。
[0049] 实验例.绿原酸脂质体粉雾剂治疗盐酸致大鼠急性肺损伤药效试验
[0050] 将20只雌性大鼠（平均重量180±20g/只）随机分为4组，每组5只，乙醚麻醉后，A组 通过气管给予生理盐水，B、C、D组参照文献方法向气管内匀速注人稀盐酸(pH 1.25，1.2mL/ kg)。在各组大鼠注入稀盐酸完成后立即给药，给药方式为通过气管注入或喷入药物的方 式，其中A、B两组给予生理盐水，C组给予绿原酸-羧甲基纤维素钠混悬液(绿原酸浓度5mg/ 1^，0.3211117只），0组给予实施例1制备的绿原酸脂质体粉雾剂(绿原酸1.6 1^/只）。各组大鼠 给药完成后4h处死各组大鼠。快速开胸取出右肺，滤纸吸干表面水分，置于干燥称量纸上称 得湿重W，置80°C烘箱烘烤48h至恒重后称量干重D，并计算肺组织湿/干重值(W/D)(图3)，W/ D值越大表明损伤越严重。处死大鼠取出左肺组织放入甲醛溶液中固定，常规脱水、包埋、苏 木素-伊红(HE)染色后光镜下观察肺组织病理形态变化(图4-图7)。
[0051]实验中空白对照组(A组)大鼠肺部呈鲜红色，无水肿。大鼠气管注入盐酸4h后，模 型组(B组)大鼠肺部呈暗红色，水肿，体积增大，W/D值显著增大，肺表面可见点片状出血。绿 原酸混悬液治疗组(C组）与B组相似，出现肺部水肿，但有所改善，W/D值与B组无显著性差 异。绿原酸脂质体粉雾剂治疗组(D组)大鼠肺部比B组明显减轻，偶见局部有充血性水肿，且 W/D值与B组相比有显著性降低(p<0.01)。
[0052] A组大鼠肺组织(见图4)结构完整，肺泡腔完整，无渗出。B组大鼠肺组织(见图5)可 见大部分肺泡腔内充满粉红色渗出液，大量炎细胞浸润，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和 单核巨噬细胞，各级支气管上皮细胞坏死并脱落于管腔内，其内也可见渗出液，并可见血管 扩张充血及出血。C组大鼠的肺组织（见图6)病变与模型组类似，但稍减轻。D组大鼠的肺组 织(见图7)病变较模型组减轻，尤其是渗出性病变显著减轻，气道上皮细胞的坏死脱落也有 所减轻，只观察到局灶性渗出和少量炎细胞浸润的现象。
[0053]病理切片观察结果表明混悬液中的绿原酸以原型药物进入体内后难以被病灶部 位吸收，对肺部炎症药效有限。当绿原酸制备成脂质体肺部给药后，能够克服绿原酸稳定性 差、易氧化、吸收率低的缺点，粉雾剂通过肺部给药后药物能够直接作用于病灶部位，发挥 较好的治疗作用，达到减轻肺部炎症的效果。
[0054]用上述相同实验，证明绿原酸固体脂质纳米粒粉雾剂和绿原酸纳米乳粉雾剂同样 具有很好的治疗急性肺损伤作用。
【主权项】
1. 绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用。2. 如权利要求1所述的绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用，其中的绿 原酸纳米粉雾剂，采用以下制备步骤： (1) 制备绿原酸纳米给药系统； (2) 将绿原酸纳米给药系统干燥成粉末； (3) 将绿原酸纳米给药系统粉末与载体混合； 步骤(2)在干燥时，根据绿原酸纳米给药系统的性质，可添加或不添加合适的辅料，以 得到颗粒细流动性好的粉末为目的;干燥的方法选自冷冻干燥和喷雾干燥。3. 如权利要求1所述的绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用，其中的绿 原酸纳米粉雾剂，采用以下制备步骤： (1) 制备绿原酸纳米给药系统； (2) 将绿原酸纳米给药系统干燥成粉末； 步骤(2)在干燥时，根据绿原酸纳米给药系统的性质，可添加或不添加合适的辅料，以 得到颗粒细流动性好的粉末为目的;干燥的方法选自冷冻干燥和喷雾干燥。4. 如权利要求2和3所述的绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用，其中的 绿原酸纳米给药系统选自绿原酸脂质体、绿原酸纳米粒、绿原酸纳米乳、绿原酸微乳。5. 如权利要求2和3所述的绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用，其中在 步骤(2)中使用的辅料选自糖类、醇类、氨基酸类、磷脂类、肺源性表面活性物质、环糊精、高 分子物质、助流剂、抗氧剂、柠檬酸及其盐、磷酸盐。6. 如权利要求2所述的绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用，其中在步 骤(3)中使用的载体选自乳糖、阿拉伯胶、木糖醇、葡聚糖、甘露醇、海藻糖。7. 如权利要求1所述的绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用，其中绿原 酸纳米粉雾剂选自绿原酸脂质体粉雾剂、绿原酸纳米粒粉雾剂、绿原酸纳米乳粉雾剂、绿原 酸微乳粉雾剂。8. 如权利要求1所述的绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用，其中绿原 酸纳米粉雾剂是绿原酸脂质体粉雾剂。9. 如权利要求1所述的绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用，选自绿原 酸纳米粉雾剂在用于治疗感染、休克、吸烟、创伤、毒物中毒、吸入刺激性气体、辐射、高氧、 低氧导致的急性肺损伤的药的应用。10. 如权利要求9所述的绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用，其中吸入 刺激性气体选自光气、双光气、三光气、氯气、氮氧化物、甲醛、硫酸二甲酯、氯化氢、溴化氢、 氟化氢、氨、臭氧、二氧化硫。
【文档编号】A61K31/216GK105902525SQ201610248641
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年4月21日
【发明人】佟丽, 魏群, 金义光, 王梦奇, 尹艳霞, 骆静, 向本琼
【申请人】北京师范大学