一种泊沙康唑口服液及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种可提高生物利用度的泊沙康唑口服溶液，其中包含泊沙康唑，或其药学上可接受的盐，改性?β环糊精，防腐剂，螯合剂，甜味剂，芳香剂和pH调节剂。
【专利说明】
-种泊沙康畦口服液及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及泊沙康哇的口服液体制剂。该口服液采用环糊精包合技术提高了泊沙 康哇的溶解度和生物利用度。
【背景技术】
[0002] 泊沙康哇是新一代抗真菌药，是伊曲康哇的衍生物，可W用于治疗口咽部念球菌 感染和曲霉菌感染，也可W用于预防性治疗，其结构式如下所示：
[0003]
[0004] 泊沙康哇是一种弱碱性、差水溶性药物，口服生物利用度低。通常情况下，均需要 微粉化处理后再制备成制剂。目前泊沙康哇有Η种剂型上市，分别为口服混悬液，缓释片和 静脉注射液。泊沙康哇口服混悬液（商品名：诺科飞⑩），由先灵/默沙东公司研发、生产， 2013年6月17日获中国国家食品药品监督管理局（CFDA)的进口注册批准。泊沙康哇缓释 片和注射液也分别于2013年12月和2014年3月获美国食品药品监督管理局（FDA)批准 上市。
[0005] 泊沙康哇口服混悬液、缓释片和静脉注射液用于预防侵袭性曲霉菌真菌感染，适 用于因免疫系统严重受损的患者，免疫系统严重受损包括造血干细胞移植化SCT)接受者 患有的移植物抗宿主病（GVHD)或恶性血液病患者因化疗而导致长期的中性粒细胞减少。
[0006] 先灵公司专利CN100415234C保护了一种液体混悬剂，微粉化API的平均粒径为 1000皿~1800皿。通过高压均质机制备成口服混悬液。
[0007] 先灵公司专利CN102065842A保护了一种溶解或分子分散在居丙基纤维素-衍生 物聚合物中的泊沙康哇的混合物。通过热烙挤出技术制粒后制备成缓释片。
[0008] 默沙东公司专利CN102958528A保护了一种静脉内给药的药物组合物。通过礙了 基離-目-环糊精包合技术制备成静脉注射液。
[0009] 与已上市的混悬液，缓释片相比，泊沙康哇口服液具有显著的优点，其采用环糊精 包合技术，生产中不需要气流粉碎机，激光粒度仪，高压均质机和热烙挤出机等价格昂贵的 设备，极大地简化了工艺过程，降低了成本，并且提高了生物利用度。
[0010] 与已上市的静脉注射液相比，泊沙康哇口服液很好地改善了患者的服药顺应性， 提高了患者的用药安全性。同时，因口服制剂对GMP车间生产环境的洁净度要求没有静脉 注射制剂郝么苛刻，可W节约生产成本。
【发明内容】
：
[0011] 本发明提供了一种抗真菌化合物泊沙康哇的口服溶液制剂。该制剂采用环糊精包 合技术实现了泊沙康哇的增溶。
[0012] 本发明提供的泊沙康哇口服液由改性目-环糊精，莖合剂，防腐剂，甜味剂，芳香 剂和抑调节剂组成。
[0013] 所述的改性目-环糊精包括居丙基-目-环糊精和/或礙了基離-目-环糊精。莖 合剂包括依地酸二钢；防腐剂包括苯甲酸钢和山梨酸钢，优选苯甲酸钢；甜味剂包括藏糖、 糖精钢和阿司帕坦，优选糖精钢；芳香剂包括人造香精，抑调节剂包括盐酸和氨氧化钢。
[0014] 所述泊沙康哇口服液，其中泊沙康哇游离碱的浓度为2~40mg/mU改性目-环糊 精的浓度为300~800mg/mL ;优选的，泊沙康哇游离碱的浓度为5~30mg/mU改性目-环 糊精的浓度为100~600mg/mL ;更优选的，泊沙康哇游离碱的浓度为10~20mg/mU改性 目-环糊精的浓度为200~400mg/mL。
[0015] 所述泊沙康哇口服液，其中莖合剂的浓度为0. 1~0. 5mg/mU防腐剂的浓度为 0. 5~2111邑/1^，甜味剂的浓度为0. 1~0. 5111邑/1^，芳香剂的浓度为1~5mg/mL。
[0016] 所述泊沙康哇口服液的pH值为2. 0~4. 0。
[0017] 本发明还提供了泊沙康哇口服液的制备方法。步骤如下：
[001引 （1)向容器中加入初始体积的纯净水、莖合剂，混合直至溶解。
[0019] (2)加入改性环糊精，混合直至溶解。
[0020] (3)加入0. 1N盐酸至溶液抑值为1~2。
[00川 （4)加入泊沙康哇，混合直至溶解。
[0022] (5)加入防腐剂，甜味剂和芳香剂。
[0023] (6)加入1N氨氧化钢调节溶液的抑值为2. 0~4. 0,纯净水加至足量，经0. 22 μ m 微孔滤膜过滤，即得。
[0024] 本发明的口服液制备方法简单，稳定性良好，在光照45(K)Lx，高温6(TC和高温 4(TC条件下放置10天，其含量、有关物质、抑和性状无明显变化（见表1)。
[00幼具体实施内容：
[0026] W下通过实施例进一步阐述本发明，本发明包括但不限于送些实施例。
[0027] 实施例1
[0028]
[0029] 制备方法如下：向容器中加入初始体积的纯净水，加入依地酸二钢（邸ΤΑ),混合 直至溶解，加入居丙基-目-环糊精化Ρ-目-CD)，混合直至溶解。向容器中添加0. 1Ν盐酸W 酸化溶液至抑值约为1. 2,然后加入预润湿的泊沙康哇，混合直至泊沙康哇全部溶解形成 透明溶液，继续加入苯甲酸钢，糖精钢和人造楼桃香精，加入1N氨氧化钢调节溶液的抑值 约为4. 0,纯净水加至足量，经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，即得。制备得到的泊沙康哇口服液为 无色透明溶液。
[0030] 实施例2
[0031]
[0032] 按照实施例1的方法制备，抑值为2. 0。
[003引 实施例3
[0034]
[0035] 制备方法如下；向容器中加入初始体积的纯净水，加入邸ΤΑ,混合直至溶解，加入 礙了基離-目-环糊精（SBE-目-CD)，混合直至溶解。向容器中添加0. 1Ν盐酸W酸化溶液 至抑值约为1. 2,然后加入预润湿的泊沙康哇，混合直至泊沙康哇全部溶解形成透明溶液， 继续加入苯甲酸钢，糖精钢和人造楼桃香精，加入1N氨氧化钢调节溶液的抑值约为2. 8,纯 净水加至足量，经0.22 μ m微孔滤膜过滤，即得。制备得到的泊沙康哇口服液为黄色透明溶 液。
[003引 实施例4
[0037]
[003引按照实施例3的方法制备，抑值为3. 8。
[0039] 实施例5
[0040] 将实施例4制备的泊沙康哇口服液置于高温和光照条件下，放置10天，其变化如 下表。
[0041] 表1泊沙康哇口服液经高温和光照放置10天的变化
[0042]
[004引 实施例6
[0044] 本实施例比较泊沙康哇口服液和市售泊沙康哇口服混悬液（商品名Noxafil)在雄 性Beagle犬体内的相对生物利用度。受试Beagle犬6只，体重7~8kg，随机分为两组，每 组3只。实验采用交叉给药方式，给药剂量为5mg/kg。给药前禁食过夜，给药当天先给予饲 料lOOg，从开始进食30分钟后灌胃给药并给予50ml自来水。分别于给药后0. 5、1、2、4、6、 8、12、24、36、48和72小时立即抽取血浆样品，收集到肝素管中。血浆经处理后进HPLC-MS 分析。药动学参数如下表所示。
[0045] 表2泊沙康哇口服液和Noxafil在Beagle犬体内药动学参数
[0046]
[0047] 药动学实验结果表明，泊沙康哇口服液的相对生物利用度为118. 6%，与参比制剂 相比，具有更高的口服生物利用度。
【主权项】
1. 一种泊沙康唑口服液，其包含泊沙康唑，或其药学上可接受的盐，和改性β-环糊 精。2. 根据权利要求1的组合物，其中泊沙康唑游离碱的浓度为2~40mg/mL，改性β -环 糊精的浓度为30~800mg/mL。3. 根据权利要求1的组合物，其中泊沙康唑游离碱的浓度为5~30mg/mL，改性β -环 糊精的浓度为100~600mg/mL。4. 根据权利要求1的组合物，其中泊沙康唑游离碱的浓度为10~20mg/mL，改性β -环 糊精的浓度为200~400mg/mL。5. 根据权利要求1-4任一权利要求的组合物，其中所述改性β-环糊精包括磺丁基 醚-β -环糊精和/或羟丙基-β -环糊精。6. 根据权利要求1-5任一权利要求的组合物，其进一步包括螯合剂如依地酸二钠，防 腐剂如苯甲酸钠，甜味剂如糖精钠，芳香剂如人造樱桃香精，PH调节剂如盐酸和氢氧化钠。7. 根据权利要求6的组合物，其中螯合剂的浓度为0. 1~0. 5mg/mL，防腐剂的浓度为 0· 5~2mg/mL，甜味剂的浓度为0· 1~0· 5mg/mL,芳香剂的浓度为1~5mg/mL。8. 根据权利要求1-7任一权利要求的组合物，其pH值为2. 0~4. 0。9. 一种泊沙康唑口服液的制备方法。步骤如下： (1) 向容器中加入初始体积的纯净水、螯合剂，混合直至溶解。 (2) 加入改性环糊精，混合直至溶解。 (3) 加入0· IN盐酸至溶液pH值为1~2。 (4) 加入泊沙康唑，混合直至溶解。 (5) 加入防腐剂，甜味剂和芳香剂。 (6) 加入IN氢氧化钠调节溶液的pH值为2. 0~4. 0,纯净水加至足量，经0. 22 μ m微 孔滤膜过滤。
【文档编号】A61K47/48GK105879041SQ201410643213
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年11月14日
【发明人】殷静, 王再全, 马秋平, 张德富, 刘玲, 冀冲, 杨利民, 韩永信
【申请人】北京赛林泰医药技术有限公司