阿瑞吡坦纳米组合物的利记博彩app

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【专利摘要】本发明公开了一种阿瑞吡坦的纳米组合物，该组合物由阿瑞吡坦、油相、乳化剂、助乳化剂、稳定剂、辅助稳定剂和任选的固体吸附剂组成。该纳米组合物显著提高了阿瑞吡坦的溶解度、稳定性和生物利用度。
【专利说明】
阿瑞化坦纳米组合物
技术领域：
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种阿瑞化坦的纳米组合物及其制备方法。即通 过制备阿瑞化坦的纳米制剂，来提高阿瑞化坦的溶解度、稳定性和生物利用度。
【背景技术】：
[000引化疗引起的恶必、呕吐（CINV)是肿瘤化疗药物在使用过程中最常见的不良反应， 送一不良反应使得肿瘤患者的依从性降低，导致肿瘤控制效果不理想，严重时会引起患者 脱水、代谢奈乱、营养不良W及吸入性肺炎。因此，及时有效地预防和减轻化疗导致的恶必、 呕吐，缓解患者的必理压力，提高抗肿瘤治疗效果，是肿瘤化疗过程中急需解决的问题。
[0003] 自1990年盐酸昂丹司琼上市W来，"司琼"类药物一直占据止吐药的主要市场，先 后上市了走八个产品。尽管"司琼"的止吐效果大大优于之前上市的药物，但即使采用司 琼+地塞米松的标准止吐方案，仍有超过50%的患者在接受高度致吐风险化疗时会发生恶 必、呕吐。
[0004] 阿瑞化坦（Apr巧itant)是"司琼"之后上市的又一类全新作用机制的止吐药，是 第一个批准用于临床的，具有全新机制的神经激肤-1 (NK-1)受体枯抗剂，它可透过血脑屏 障，与脑部NK-1受体选择性结合W阻滞P物质的作用，从而产生广泛的止吐作用，且在迟发 性CINV中作用更为明显。其服用剂量为；化疗前比口服125mg，在第2、第3天早晨分别服 用80mg。阿瑞化坦可与其他抗恶必药联合用药来治疗重度呕吐的化疗患者。阿瑞化坦对各 种致吐剂引起的呕吐具有广泛、强效止吐作用，对迟发性呕吐的作用尤为突出：
[0005] 1、急性呕吐（化疗24小时内发生）：阿瑞化坦与司琼+地塞米松方案合用，对急 性呕吐的有效率比司琼+地塞米松高11-15%。
[0006] 2、迟发性呕吐（化疗24小时后发生）；司琼类药物对迟发性呕吐疗效轻微，且随 着用药疗程的进展，止吐作用还会进一步降低；阿瑞匹坦对迟发性呕吐的作用突出，是抑A 批准用于预防迟发性呕吐的第一个药物，Η药合用的有效率比司琼+地塞米松高19-21 %， 获得权威的美国国立综合癌症网络（NCCN)、美国临床肿瘤学会（ASC0)、癌症支持疗法多国 学会（MASCC)推荐，用于与地塞米松、司琼合用，预防中、高度致吐风险化疗引起的呕吐。此 夕F，阿瑞化坦还具有治疗抑郁及其他精神疾病的作用。目前，阿瑞化坦被认为是效果最好的 化疗止吐药物之一。
[0007] 阿瑞化坦的化学名称为5-巧佩-[1佩-[3,5-二氣甲基）苯基]己氧 基]-3 (巧-(4-氣苯基）吗晰-4-基甲基]-3，4-二氨-2Η-1，2，4- Η哇-3-丽，性状为白色或 类白色晶体，不溶于水，微溶于己腊，可溶于己醇。阿瑞化坦的合成存在合成步骤繁多、反应 条件苛刻、产物收率低等缺点，使得原料的成本一直居高不下。此外，阿瑞化坦属于生物药 剂学分类系统度CS) IV类药物，口服生物利用度仅为9%。2003年4月，美国FDA批准Merck 公司生产的阿瑞化坦胶囊上市，其商品名为Bnend，该阿瑞化坦胶囊采用了纳米技术制备所 得，具体为Elan公司的Nano-化ystal专利技术（介质研磨法），规格有80mg和125mg两 种，适应症为预防化疗引起的急性和延迟性恶必、呕吐。2010年3月，美国抑A又批准规格 为40mg的阿瑞化坦胶囊上市，其适应症为预防术后恶必、呕吐。与普通方法制得的阿瑞化 坦胶囊相比，运用纳米技术研发的阿瑞化坦胶囊显著提高了口服生物利用度，经体内研究 表明，同阿瑞化坦普通混悬液相比，纳米化后药物的生物利用度由9%提高到65%。并且， 纳米化技术显著降低了阿瑞化坦的食物效应，在进食状态下普通片剂生物利用度将增加4 倍，而纳米化制剂进食前后的生物利用度无显著变化。但是，上述技术中存在一个值得关注 的问题，即研磨介质的质量和耐用性，W及制备过程中研磨介质的磨损所造成的产品污染； 此外，介质研磨法耗时较长，一个生产周期可长达几小时至几天，送也给生产带来不便，造 成生产成本的提高，W及稳定性降低、污染增加的风险。
[000引发明概述：
[0009] 本发明涉及阿瑞化坦的新型纳米组合物。本发明的药用组合物用途包括用于预防 化疗引起的急性和迟发性恶必和呕吐，W及用于预防手术后的恶必和呕吐，其优越性在于 增加了阿瑞化坦的溶解度、稳定性和消化道吸收。另外，其相对于现有技术中的Emend具有 更高的生物利用度和更快的释放速率。
[0010] 发明详述：
[0011] 发明目的；提供一种溶解度高、稳定性好、生物利用度高的阿瑞化坦纳米组合物及 其制备方法，所述阿瑞化坦纳米组合物能够有效用于化疗后的急性和延迟性恶必或呕吐发 作，还可用于重度抑郁症（伴随焦虑）的治疗。
[0012] 技术方案：一种新型阿瑞化坦纳米组合物，其特征是；所述的阿瑞化坦纳米组合 物包括阿瑞化坦或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体和/或辅料。
[0013] 所述辅料包括W下组分：
[0014] 乳化剂、助乳化剂、油相、稳定剂、辅助稳定剂和固体吸附剂。
[0015] 优选地，所述纳米组合物具有W下释放特性，在溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液 中，5分钟释放至少20 %，10分钟至少释放70 %，20分钟释放至少95 %。
[0016] 优选地，所述纳米组合物的生物利用度，相对于血end而言，为其90-250%，优选 120-200 %，更优选 140-180 %。
[0017] 优选地，所述纳米组合物的粒径为10-600nm，优选20-400nm，更优选30-80nm。
[0018] 所述乳化剂选自；聚氧己帰氨化藍麻油，聚氧己帰藍麻油，聚己二醇硬脂酸醋15， 辛酸癸酸聚己二醇甘油醋，聚己二醇月桂酸甘油醋，油酸聚己二醇甘油醋，聚山梨醋80,或 其中两种或两种W上的混合物；
[0019] 所述助乳化剂选自丙二醇、聚己二醇400、聚己二醇1000、聚己二醇2000、二己二 醇单己基離、己醇或其中两种或两种W上的混合物；
[0020] 所述油相选自：长链油甘油Η醋，肉豆護酸异丙醋，亚油酸己醋，中链油甘油Η醋 或其中的两种或两种W上混合物；
[0021] 所述的稳定剂为天然磯脂、合成磯脂及其衍生物，或其中两种或两种W上的混合 物。其中，天然磯脂包括磯脂醜胆碱、磯脂醜己醇胺、銷磯脂、磯脂酸、磯脂醜甘油、磯脂醜丝 氨酸；合成磯脂包括二硬脂醜磯脂醜胆碱、二硬脂醜磯脂醜己醇胺、二硬脂醜磯脂醜甘油、 二硬脂醜磯脂酸、油醜磯脂醜胆碱、油醜磯脂醜己醇胺、油醜磯脂醜甘油、油醜磯脂酸、踪搁 醜磯脂醜胆碱、踪搁醜磯脂醜己醇胺、踪搁醜磯脂醜甘油、踪搁醜磯脂酸、肉豆護醜磯脂醜 胆碱、肉豆護醜磯脂醜己醇胺、肉豆護醜磯脂醜甘油、肉豆護醜磯脂酸、二十二碳醜磯脂醜 胆碱、二十二碳醜磯脂醜己醇胺、二十二碳醜磯脂醜甘油、二十二碳醜磯脂酸。
[0022] 所述的辅助稳定剂为抗坏血酸踪搁酸醋、维生素 E、维生素 E踪搁酸醋、硫脈、对苯 二酪、依地酸二钢、依地酸巧钢，或其中两种或两种W上的混合物。
[0023] 所述固体吸附剂选自：微晶纤维素、普朗尼克、微粉硅胶、居丙基甲基纤维素、甘露 醇、十二烷基硫酸钢、聚己帰化咯焼丽，或其中两种或两种W上的混合物。
[0024] 各组分按重量份计，所述阿瑞化坦为：20-150份，优选40-125份，再优选80-125 份；所述乳化剂：40-900份，优选60-800份，再优选80-700份，再优选90-600份，再优选 100-500份，再优选200-400份；所述助乳化剂：20-1000份，优选40-1000份，再优选50-900 份，再优选60-800份，再优选80-700份，再优选100-600份，再优选150-500份，再优选 200-400份；所述油相；10-250份，优选15-220份，再优选20-210份，再优选30-200份，再 优选40-180份，再优选50-160份，再优选60-140份，再优选80-120份；所述固体吸附剂： 0-1500份，优选100-1400份，再优选150-1200份，再优选200-1100份，再优选250-1000份， 再优选300-900份，再优选400-800份。所述稳定剂为：50-500份，优选60-450份，再优选 80-400份，再优选80-350份，再优选100-300份，再优选120-280份，再优选150-250份； 所述辅助稳定剂；10-50份，优选15-45份，再优选20-40份，再优选22-35份，再优选25-30 份。
[0025] 所述阿瑞化坦，W组合物总重的百分比计，所占比例为0. 5-15%;优选1-10%更优 选3-7 %。在一些实施例中，当组合物为液体纳米组合物时，所述所述阿瑞化坦，W组合物总 重的百分比计，所占比例为0. 5-10% ;优选1-6更优选2-5。在一些实施例中，当组合物为 固体纳米组合物时，所述所述阿瑞化坦，W组合物总重的百分比计，所占比例为0. 515% ;优 选0. 8-8 %更优选1-6%。
[0026] 所述乳化剂，W组合物总重的百分比计，所占比例为2-60%，优选8-50%，更优选 15-40%。在一些实施例中，当组合物为液体纳米组合物时，所述乳化剂，W组合物总重的 百分比计，所占比例为10-60%，优选20-50%，更优选25-40 %。在一些实施例中，当组合 物为固体纳米组合物时，所述乳化剂，W组合物总重的百分比计，所占比例为2-50%，优选 8-45%，更优选 15-40%。
[0027] 所述助乳化剂，W组合物总重的百分比计，所占比例为5-50,优选8-45%，更优选 10-35%。在一些实施例中，当组合物为液体纳米组合物时，所述助乳化剂，W组合物总重的 百分比计，所占比例为5-50%，优选8-45 %，更优选10-40 %。在一些实施例中，当组合物 为固体纳米组合物时，所述助乳化剂，W组合物总重的百分比计，所占比例为5-40%，优选 8-35%，更优选 10-30%。
[002引所述油相，W组合物总重的百分比计，所占比例为0.2-10%，优选0.4-8%，更优 选0. 5-6%。在一些实施例中，当组合物为液体纳米组合物时，所述油相，W组合物总重的 百分比计，所占比例为0. 2-10 %，优选0. 5-8 %，更优选1-6 %。在一些实施例中，当组合 物为固体纳米组合物时，所述油相，W组合物总重的百分比计，所占比例为0.2-8%，优选 0. 4-7 %，更优选 0. 5-6%。
[002引所述的稳定剂，W组合物总重的百分比计，所占比例为1-25%，优选2-19%，更优 选3-18%。在一些实施例中，当组合物为液体纳米组合物时，所述稳定剂，W组合物总重 的百分比计，所占比例为1-25%。优选2-20%，更优选3-18%。在一些实施例中，当组合 物为固体纳米组合物时，所述稳定剂，W组合物总重的百分比计，所占比例为1-20%，优选 2-18%，更优选 3-14%。
[0030] 所述的辅助稳定剂，W组合物总重的百分比计，所占比例为0. 2-7 %，优选 0. 5-4. 5%，更优选1-4%。在一些实施例中，当组合物为液体纳米组合物时，所述稳定剂， W组合物总重的百分比计，所占比例为0. 2-6%，优选0. 5-5%，更优选1-4%。在一些实施 例中，当组合物为固体纳米组合物时，所述乳化剂，W组合物总重的百分比计，所占比例为 0. 2-5 %，优选 0. 5-4%，更优选 1-3%。
[0031] 当组合物为固体组合物时，在一些实施例中，组合物含有固体吸附剂，所述固体吸 附剂，W组合物总重的百分比计，所占比例为18-65%，优选20-50%，更优选25-45%。
[0032] 本发明所述的"长链油"及其各甘油醋的碳链是指碳原子数为14-22,优选碳原子 数为16-20,更优选碳原子数为16-18。
[0033] 本发明所述的"中链油"及其各甘油醋的碳链是指碳原子数为6-12,优选碳原子数 为7-11，更优选碳原子数为8-10。
[0034] 在优选的实施例中，本发明所述的阿瑞化坦纳米组合物，其中阿瑞匹坦与乳化剂 的重量比为1 : 24~1 : 1，优选1 : 12~1 : 2,更优选1 : 8~1 : 4。
[0035] 在优选的实施例中，本发明所述的阿瑞化坦纳米组合物，其中阿瑞匹坦与助乳化 剂的重量比为1 : 20~1 : 0. 8,优选1 : 10~1 : 2,更优选1 : 8~1 : 3。
[0036] 在优选的实施例中，本发明所述的阿瑞化坦纳米组合物，其中阿瑞匹坦与油相的 重量比为1 : 5~5 : 1，优选1 : 3~3 : 1，更优选1 : 2~2 : 1。
[0037] 在优选的实施例中，本发明所述的阿瑞化坦纳米组合物，其中阿瑞匹坦与稳定剂 的重量比为1 : 8~1 : 1，优选1 : 6~1 : 1.5,更优选1 : 5~1 : 2。
[0038] 在优选的实施例中，本发明所述的阿瑞化坦纳米组合物，其中阿瑞匹坦与辅助稳 定剂的重量比为1 : 1~10 : 1，优选2 : 1~8 : 1，更优选3 : 1~7 : 1。
[0039] 本发明所述的阿瑞化坦纳米组合物，各组分的单位重量为：阿瑞化坦；20-150mg， 优选4〇-125mg,再优选8〇-125mg。和/或乳化剂；40-900mg,优选60-800mg,再优选 80-700mg，再优选90-600mg，再优选100-500mg，再优选200-400mg。和/或助乳化剂： 20-1000mg,优选 40-1000mg,再优选 50-900mg,再优选 60-800mg,再优选 80-700mg,再优选 100-600mg，再优选 150-500mg，再优选 200-400mg。和 / 或油相；10-250mg，优选 15-220mg， 再优选20-2lOmg,再优选30-200mg,再优选40-180mg,再优选50-160mg,再优选60-140mg, 再优选80-120mg。和/或稳定剂；50-500mg，优选60-450mg，再优选80-400mg，再优选 80-350mg,再优选100-300mg,再优选120-280mg,再优选150-250mg。和/或辅助稳定 剂；10-50mg，优选15-45mg，再优选20-40mg，再优选22-35mg，再优选25-30mg。和/或固 体吸附剂；0-1500mg,优选100-1400mg,再优选150-1200mg,再优选200-1100mg,再优选 250-1000mg，再优选 300-900mg，再优选 400-800mg。
[0040] 本发明所述的阿瑞化坦纳米组合物，其特征在于可W用于口服溶液剂、硬胶囊剂、 软胶囊剂、干混悬剂、混悬剂、片剂、注射剂、冻干粉针剂。
[0041] 本发明所述的阿瑞化坦纳米组合物的制备方法，其特征是；所述制备方法包括W 下步骤：
[004引 a、按照比例称取阿瑞化坦及稳定剂，混合均匀，作为混合物I ;
[0043] b、按照比例称取乳化剂、助乳化剂、油相、辅助稳定剂，与混合物I混合均匀，将其 分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存，即得阿瑞化坦纳米组合物。
[0044] 按比例称取固体吸附剂，加入上述阿瑞化坦纳米组合物中，并混合均匀，采用适当 的干燥方法干燥，即得固体状态的阿瑞化坦纳米组合物。
[0045] 发明人在实验室初步研究中发现，阿瑞化坦在油中溶解性很差，溶解速度也很慢， 即使通过降低药物浓度使其勉强溶解于油相中，在室温条件下放置几天后油相底部也会出 现沉淀，表明药物在油相中容易析出固体。因此，申请者尝试更换各种油相，同时引入乳化 剂，但阿瑞化坦溶解后形成的溶液放置稳定性仍然很不理想。申请者在后来的筛选过程中 偶然发现：当体系中加入稳定剂后，虽然不能明显改善阿瑞化坦的溶解速度，但是长时间揽 拌后阿瑞化坦溶解度明显增加，尤其令人意外的是，加入稳定剂后所形成的溶液，经数十天 放置始终未析出沉淀，一直为澄清溶液。
[0046] 在此基础上，申请者通过进一步研究还发现，混合顺序对阿瑞化坦的溶解性有显 著影响，将阿瑞化坦先与稳定剂充分混合均匀，更能充分发挥稳定剂的作用。此外，在研究 过程中还发现，当稳定剂比例过低时，阿瑞化坦在油中的溶解度增加不多，不足W提高其口 服吸收能力，送对于所有药剂学工作者都是可W理解的；但令人意外的是，当稳定剂用量过 大时，并非如预测的郝样使阿瑞化坦溶解能力增强，过量的稳定剂反而导致阿瑞化坦溶解 速度变慢，大大延长了溶解所需要的时间，而且使体系的稳定性变差，放置后易产生浑浊。 因此，本发明对阿瑞化坦与稳定剂的比例进行了全面细致的研究，结果表明阿瑞化坦与稳 定剂的比例在1 : 5~1 : 2范围内时，阿瑞化坦的溶解度和体系的稳定性最好。
[0047] 此外，本发明研究还发现，在上述比例的稳定剂提高阿瑞化坦在油相中的溶解度 的优良性质下，向体系中加入适当种类和用量的辅助稳定剂，将进一步提高稳定剂的作用， 即使体系在4(TC，相对湿度75 %的加速实验条件下放置，仍较为稳定，溶液中未出现浑浊 或沉淀。
[0048] 阿瑞化坦为口服止吐药，将其制成口服制剂，不仅需要解决溶出度及生物利用度 的问题，其味道和口感对于患者的依从性也非常重要；而本发明中使用的油溶性辅料（例 如油相和乳化剂）口感油腻，因此，申请者起初采用药剂学工作者通常采用的掩味剂（粉 末香精、甜味剂等），初步结果表明，送些掩味剂有一定效果，但无法根除油溶性辅料特有的 不良口感和味道。于是，申请者在更广的范围内寻找可能掩味的方法，经大量的考察研究发 现，若采用微晶纤维素或微粉硅胶等固体辅料做吸附剂，不但可W改善物料的状态，更重要 的是可W充分掩味，因此，本发明所述的阿瑞化坦纳米组合物的组成，在原有阿瑞化坦、油 相、乳化剂、辅助乳化剂、稳定剂和辅助稳定剂的基础上，增加了固体吸附掩味剂，使得该组 合物兼具口感佳、吸收好两大优点。
[004引有益效果：
[0050] 本发明采用W上技术方案，将阿瑞化坦制成纳米组合物，在提高阿瑞化坦溶解度、 生物利用度的同时提高了阿瑞化坦的物理稳定性，避免了其结晶析出。额外地，将阿瑞化坦 纳米组合物进一步制备成固体纳米组合物时，大大改善了其不良的口感和味道，送对于止 吐药而言，是极为重要的一项性能改善，使得患者服用的顺应性大大加强。基于提高阿瑞化 坦的生物利用度、提高其稳定性和改善口感的有益效果，本发明拓宽了阿瑞化坦的使用人 群范围；在提高了药物在组合物中的稳定性W及生物利用度的同时，降低了阿瑞化坦治疗 的毒副作用，能够有效地治疗各种化疗后的急性和延迟性恶必或呕吐发作。所w，阿瑞化坦 纳米组合物具有较高的经济价值和社会推广价值。
【附图说明】：
[0051] 图1为阿瑞化坦纳米组合物（实施例1)再分散性试验粒径分布图；
[0052] 图2为阿瑞化坦纳米组合物的溶出度曲线图；
[0053] 图3为阿瑞化坦纳米组合物大鼠给药后的药时曲线图。 具体实施例：
[0054] 实施例1 :
[0055] 制备一种阿瑞化坦纳米组合物，其组成成分如下：
[0056] 组成 单位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 80 原料药 天然大豆磯脂 180 稳定剂 聚氧立帰藍麻油EL35 300 现化剂 丙二醇 300 辅助乳化剂 乙醇 25 辅助乳化剂 中链油甘油三醋 40 油相 维生素 E 20 辅助稳定剂 微粉珪胶 150 固体吸附剂 微晶纤维素 300 固体吸附剂
[0057] 阿瑞化坦纳米组合物的制备方法包括W下步骤：
[005引按照比例称取阿瑞化坦与天然大豆磯脂，混合均匀，作为混合物I ;按照比例称取 聚氧己帰藍麻油化35、丙二醇、己醇、中链油甘油Η醋、维生素 E，与混合物I混合均匀，即得 阿瑞化坦纳米组合物；将其分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存；
[0059] 取上述制得的阿瑞化坦纳米组合物，按照用量比例与微粉硅胶、微晶纤维素混合 均匀，采用喷雾干燥法进行干燥，即得固体状态的阿瑞化坦纳米组合物。
[0060] 实施例2 :
[0061] 制备一种阿瑞化坦纳米组合物，其组成成分如下：
[0062] 组成 单位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 125 原料药 天然卵磯脂 500 稳定剂 聚氧石稀氨化蔑麻油RH40 900 乳化剂 聚艺二醇1000 1000 辅助乳化剂 乙醇 80 辅助现化剂 亚油酸乙醋 250 油相 维生素 E栋桐酸醋 50 辅助稳定剂 普朗尼克F68 400 固体吸附剂 哲丙基甲基纤维素 1100 固体吸附剂
[0063] 阿瑞化坦纳米组合物的制备方法包括W下步骤：
[0064] 按照比例称取阿瑞化坦与天然卵磯脂，混合均匀，作为混合物I ;按照比例称取聚 氧己帰氨化藍麻油RH40、聚己二醇1000、己醇、亚油酸己醋、维生素 E踪搁酸醋，与混合物I 混合均匀，即得阿瑞化坦纳米组合物；将其分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存；
[0065] 取上述制得的阿瑞化坦纳米组合物，按照用量比例与普朗尼克F68、居丙基甲基纤 维素混合均匀，采用喷雾干燥法进行干燥，即得固体状态的阿瑞化坦纳米组合物。
[006引 实施例3 :
[0067] 制备一种阿瑞化坦纳米组合物，其组成成分如下：
[0068] 组成 单位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 40 原料药 磯脂醜乙醇胺 50 稳定剂 聚山梨醋80 40 乳化剂
[0069] 聚立二醇2000 20 辅助乳化剂 长链油甘油Ξ醋 10 油相 抗坏血酸掠桐酸醋 10 辅助稳定剂 微粉珪胶 150 固体吸附剂 微晶纤维素 200 固体吸附剂 甘露醇 50 固体吸附剂
[0070] 阿瑞化坦纳米组合物的制备方法包括W下步骤：
[0071] 按照比例称取阿瑞化坦与磯脂醜己醇胺，混合均匀，作为混合物I ;按照比例称取 聚山梨醋80、聚己二醇2000、长链油甘油Η醋、抗坏血酸踪搁酸醋，与混合物I混合均匀，即 得阿瑞化坦纳米组合物；将其分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存；
[0072] 取上述制得的阿瑞化坦纳米组合物，按照用量比例与微粉硅胶、微晶纤维素、甘露 醇混合均匀，采用真空干燥法进行干燥，即得固体状态的阿瑞化坦纳米组合物。
[0073] 实施例4 :
[0074] 制备一种阿瑞化坦纳米组合物，其组成成分如下：
[00 巧] 组成 单位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 80 原料药 磯脂醜胆碱 250 稳定剂 聚氧乙稀魔麻油EL35 500 乳化剂 丙二醇 400 辅助乳化剂 乙醇 20 辅助乳化剂 中链油甘油三醋 80 油相 维生素 E 30 辅助稳定剂 依地酸巧钢 5 辅助稳定剂 对苯二酷 8 辅助稳定剂
[0076] 阿瑞化坦纳米组合物的制备方法包括W下步骤：
[0077] 按照比例称取阿瑞化坦与磯脂醜胆碱，混合均匀，作为混合物I ;按照比例称取聚 氧己帰藍麻油EL35、丙二醇、己醇、中链油甘油Η醋、维生素 E、依地酸巧钢、对苯二酪，与混 合物I混合均匀，即得阿瑞化坦纳米组合物；将其分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存， 即得液体状态的阿瑞化坦纳米组合物。
[007引 实施例5 :
[0079] 制备一种阿瑞化坦纳米组合物，其组成成分如下：
[0080] 组成 单位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 80 原料药 天然大豆磯脂 200 稳定剂 磯脂醜甘油 25 稳定剂 聚乙二醇硬脂酸醋15 200 乳化剂 聚乙二醇400 150 辅助乳化剂 乙醇 30 辅助乳化剂 中链油甘油Ξ醋 50 油相 维生素 E 30 辅助稳定剂 依地酸二钢 10 辅助稳定剂 微晶纤维素 550 固体吸附剂 十二烷基硫酸钥 30 固体吸附剂
[0081] 阿瑞化坦纳米组合物的制备方法包括W下步骤：
[0082] 按照比例称取阿瑞化坦与天然大豆磯脂、磯脂醜甘油，混合均匀，作为混合物I ; 按照比例称取聚己二醇硬脂酸醋15、聚己二醇400、己醇、中链油甘油Η醋、维生素 E、依地 酸二钢，与混合物I混合均匀，即得阿瑞化坦纳米组合物；将其分装入适宜容器中，密闭，室 温避光保存；
[0083] 取上述制得的阿瑞化坦纳米组合物，按照用量比例与微晶纤维素和十二烷基硫酸 钢混合均匀，采用冷冻干燥法进行干燥，即得固体状态的阿瑞化坦纳米组合物。
[0084] 实施例6 :
[0085] 制备一种阿瑞化坦纳米组合物，其组成成分如下：
[0086] 组成 单位用量（mg) 作用 阿瑞邮坦 20 原料药 憐脂醜丝氨酸 80 稳定剂
[0087] 辛酸癸酸聚乙二醇甘油醋 600 乳化剂 二乙二醇单乙基酸 200 辅助E化剂 聚乙二醇400 300 辅助乳化剂 肉豆寇酸异丙醋 30 硫脈 20 辅助稳定剂 微粉硅胶 400 固体吸附剂 留丙基甲基纤维素 900 固体吸附剂
[008引阿瑞化坦纳米组合物的制备方法包括W下步骤：
[0089] 按照比例称取阿瑞化坦与磯脂醜丝氨酸，混合均匀，作为混合物I ;按照比例称取 辛酸癸酸聚己二醇甘油醋、二己二醇单己基離、聚己二醇400、肉豆護酸异丙醋、硫脈，与混 合物I混合均匀，即得阿瑞化坦纳米组合物；将其分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存；
[0090] 取上述制得的阿瑞化坦纳米组合物，按照用量比例与为粉硅胶、居丙基甲基纤维 素混合均匀，采用冷冻干燥法进行干燥，即得固体状态的阿瑞化坦纳米组合物。
[0091] 实施例7:
[0092] 制备一种阿瑞化坦纳米组合物，其组成成分如下：
[0093] 组成 单位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 80 原料药 天然卵磯脂 450 稳定剂 聚氧乙帰氨化當麻油RH40 900 郛化剂 丙二醇 50 辅助乳化剂 聚石二醇1000 150 辅助乳化剂 长链油甘袖Ξ醋 70 油相 维生素 E栋欄酸醋 30 辅助稳定剂 普朗尼克F127 300 固体吸附剂 十二挽基硫酸钢 50 固体吸附剂 微晶纤维素 500 固体吸附剂
[0094] 阿瑞化坦纳米组合物的制备方法包括W下步骤：
[009引按照比例称取阿瑞化坦与天然卵磯脂，混合均匀，作为混合物I ;按照比例称取聚 氧己帰氨化藍麻油RH40、丙二醇、聚己二醇1000、长链油甘油Η醋、维生素 E踪搁酸醋，与混 合物I混合均匀，即得阿瑞化坦纳米组合物；将其分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存；
[0096] 取上述制得的阿瑞化坦纳米组合物，按照用量比例与十二烷基硫酸钢、微晶纤维 素混合均匀，采用冷冻干燥法进行干燥，即得固体状态的阿瑞化坦纳米组合物。
[0097] 实施例8 :
[009引制备一种阿瑞化坦纳米组合物，其组成成分如下：
[0099] 组成 单位用量（mg) 作用 阿瑞化坦 125 原料药 磯脂酸 300 稳定剂 聚乙二醇硬脂酸醋15 600 乳化剂 聚乙二醇400 400 辅助乳化剂 中链油甘油Ξ醋 40 油相 维生素 E 50 辅助稳定剂 甘露醇 100 固体吸附剂 普朗尼克F68 200 固体吸附剂 聚乙稀B比咯烧S K30 400 固体吸附剂
[0100] 阿瑞化坦纳米组合物的制备方法包括W下步骤：
[ow] 按照比例称取阿瑞化坦与磯脂酸，混合均匀，作为混合物I ;按照比例称取聚己二 醇硬脂酸醋15、聚己二醇400、中链油甘油Η醋、维生素 E，与混合物I混合均匀，即得阿瑞化 坦纳米组合物；将其分装入适宜容器中，密闭，室温避光保存；
[0102] 取上述制得的阿瑞化坦纳米组合物，按照用量比例与甘露醇、普朗尼克F68、聚己 帰化咯焼丽混合均匀，采用冷冻干燥法进行干燥，即得固体状态的阿瑞化坦纳米组合物。
[0103] 具体实验例：
[0104] 实验例1 ;阿瑞化坦纳米组合物的再分散性试验
[0105] 包括W下步骤：
[0106] 取不同实施例制备所得的阿瑞化坦纳米组合物，向其中加入20倍量的水，磁力揽 拌使分散均匀，W 0. 8 μ m微孔滤膜过滤除去不溶物，滤液W马尔文激光粒度仪测定其粒 径，结果见下表和图1 (实施例1制得阿瑞化坦纳米组合物的粒径分布图）。
[0107] 马尔文激光粒度仪的粒径分析结果：
[010 引
[0109] 由上述结果可W看出，该组合物再分散后的平均粒径为40~50皿，粒径分布较 窄，多分散指数低于0. 27,符合口服微粒给药系统的要求。
[0110] 实验例2 ;阿瑞化坦纳米组合物的溶出度试验
[0111] 为了评价阿瑞化坦纳米组合物（实施例1，实施例3,实施例5,实施例7和实施例 8)的体外溶出效果，我们进行了溶出度试验，采用溶出度测定仪，测定阿瑞化坦纳米组合物 在溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液（模拟胃液）中不同时间的溶出百分率，并与市售品（阿 瑞化坦胶囊）比较。
[0112] 结果；由图2可知，与市售阿瑞化坦胶囊相比，自制阿瑞化坦纳米组合物具有更快 的溶出速率，20分钟时溶出百分率接近100%，明显高于市售品阿瑞化坦胶囊。
[011引实验例3 ;阿瑞化坦纳米组合物的药代动力学试验
[0114] 为了评价阿瑞化坦纳米组合物（实施例1，实施例3,实施例5,实施例7和实施例 8)的体内吸收效果，我们进行了 W市售品阿瑞化坦胶囊（80mg/粒）为参比制剂的阿瑞化 坦纳米组合物的大鼠血浆药代动力学研究。具体实施方案如下：将健康雄性SD大鼠平均 分为两组，每组6只，实验前禁食（不禁水）12h，各组分别单剂量灌胃给予阿瑞化坦纳米组 合物或市售品阿瑞化坦胶囊（用5%駿甲基纤维素钢溶液混悬，给药剂量均相当于阿瑞化 坦7. 2mg · kg 1)。分别于给药后0. 5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、48、72小时眼眶后静脉丛取 血0. 5ml，置于预先准备好的肝素钢抗凝管中，500化· min 1离必5min，吸取上清分离血浆， 置-4(TC冰箱冷冻保存待测。用己腊沉淀血浆中蛋白并提取药物，取上清液，采用HPLC-MS 测定其中阿瑞化坦含量，拟合药时曲线图（见图3)，并计算其相对生物利用度，如下表。
[011 引
[0116] 根据药动学统计参数计算阿瑞化坦纳米组合物组和市售品阿瑞化坦胶囊组之间 的相对生物利用度，均超过150%，表明口服纳米技术对于阿瑞化坦的体内吸收有显著提 商。
[0117] W上列举的仅是本发明的一些具体实施例及实验例，从本发明公开的内容推导出 的所有变形，均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种阿瑞批坦纳米组合物，其特征是：所述的纳米组合物的粒径满足10-600nm，优 选20-400nm，再优选30-80nm，和/或所述组合物的释放特性满足：在溶出介质为0.1mol/ L盐酸溶液中，5分钟释放至少20%，10分钟至少释放70%，20分钟释放至少95%，和/ 或所述组合物的生物利用度，相对于Emend而言，为其90-250 %，优选120-200 %，更优选 140-180%。2. 根据权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征是：所述的纳米组合物包括阿 瑞吡坦、油相、乳化剂、助乳化剂和任选的固体吸附剂。3. 根据权利要求1所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征在于， 所述油相选自：长链油甘油三酯，肉豆蘧酸异丙酯，亚油酸乙酯，中链油甘油三酯或其 中的两种或两种以上混合物； 所述乳化剂选自：聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇硬脂酸酯15,辛酸 癸酸聚乙二醇甘油酯，聚乙二醇月桂酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯，聚山梨酯80,或其中 的两种或两种以上的混合物； 所述助乳化剂选自丙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、二乙二醇单 乙基醚、乙醇或其中的两种或两种以上的混合物； 所述固体吸附剂选自：微晶纤维素、普朗尼克、微粉硅胶、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、 十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，或其中两种或两种以上的混合物。4. 根据权利要求3所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征在于，各组分按重量份计，为： 阿瑞吡坦：20-150份，优选40-125份，再优选80-125份；和/或乳化剂：40-900份，优选 60-800份，再优选80-700份，再优选90-600份，再优选100-500份，再优选200-400份；和 /或助乳化剂：20-1000份，优选40-1000份，再优选50-900份，再优选60-800份，再优选 80-700份，再优选100-600份，再优选150-500份，再优选200-400份；和/或油相：10-250 份，优选15-220份，再优选20-210份，再优选30-200份，再优选40-180份，再优选50-160 份，再优选60-140份，再优选80-120份；和/或固体吸附剂：0-1500份，优选100-1400份， 再优选150-1200份，再优选200-1100份，再优选250-1000份，再优选300-900份，再优选 400-800 份。5. 根据权利要求1-3任一项所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征是：所述的纳米组合 物还包括稳定剂与辅助稳定剂。6. 根据权利要求5所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征在于， 所述的稳定剂为天然磷脂、合成磷脂及其衍生物，或其中的两种或两种以上的混合物。 其中，天然磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨 酸；合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二 硬脂酰磷脂酸、油酰磷脂酰胆碱、油酰磷脂酰乙醇胺、油酰磷脂酰甘油、油酰磷脂酸、棕榈 酰磷脂酰胆碱、棕榈酰磷脂酰乙醇胺、棕榈酰磷脂酰甘油、棕榈酰磷脂酸、肉豆蘧酰磷脂酰 胆碱、肉豆蘧酰磷脂酰乙醇胺、肉豆蘧酰磷脂酰甘油、肉豆蘧酰磷脂酸、二十二碳酰磷脂酰 胆碱、二十二碳酰磷脂酰乙醇胺、二十二碳酰磷脂酰甘油、二十二碳酰磷脂酸；和/或 所述的辅助稳定剂为抗坏血酸棕榈酸酯、维生素 E、维生素 E棕榈酸酯、硫脲、对苯二 酚、依地酸二钠、依地酸钙钠，或其中两种或两种以上的混合物。7. 根据权利要求5所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征在于，按重量份计， 稳定剂为：50-500份，优选60-450份，再优选80-400份，再优选80-350份，再优选 100-300份，再优选120-280份，再优选150-250份； 辅助稳定剂：10-50份，优选15-45份，再优选20-40份，再优选22-35份，再优选25-30 份。8. 根据权利要求2-6任一项所述的阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法，其特征是：所述 制备方法包括以下步骤： a、 按照比例称取阿瑞吡坦及稳定剂，混合均匀，作为混合物I ; b、 按照比例称取乳化剂、助乳化剂、油相、辅助稳定剂，与混合物I混合均匀，将其分装 入适宜容器中，密闭，室温避光保存，即得阿瑞吡坦纳米组合物。 按比例称取固体吸附剂，加入上述阿瑞吡坦纳米组合物中，并混合均匀，采用适当的干 燥方法干燥，即得固体状态的阿瑞吡坦纳米组合物。9. 根据权利要求8所述的阿瑞吡坦纳米组合物的制备方法中，干燥方法为冷冻干燥、 真空干燥或喷雾干燥。10. 根据权利要求1-7任一项所述的阿瑞吡坦纳米组合物，其特征在于，所述组合物可 以用于以下剂型：口服溶液剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、干混悬剂、混悬剂、片剂、注射剂、冻干 粉针剂。11. 根据权利要求1-10任一项所述的阿瑞吡坦纳米组合物在制备预防化疗引起的急 性和迟发性恶心和呕吐，以及用于预防手术后的恶心和呕吐的药物中的应用。
【文档编号】A61K47/04GK105878250SQ201410587198
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2014年10月29日
【发明人】李馨儒, 刘艳, 杨卓理, 陈蒙蒙
【申请人】北京乐嘉宝医药科技有限责任公司