一种利格列汀口腔膜剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利格列汀口腔速溶膜剂及其制备方法，该口腔速溶膜剂由利格列汀、赤藓糖醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、增塑剂和矫味剂制成。利格列汀用于二型糖尿病，目前仅有普通片剂上市，对于吞咽困难的患者带来了极大的痛苦，本发明口腔速溶膜剂能改善患者服药的顺应性；同时口腔速溶膜剂在口腔内迅速溶解，部分药物溶于唾液中，由口腔粘膜吸收，更有利提高利格列汀的生物利用度。本发明所述利格列汀口腔速溶膜剂制备方法操作简单，易于控制，能有效降低生产成本，利于工业大生产。
【专利说明】
-种利格列汀口腔膜剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种医药制剂，具体设及一种利格列汀口腔速溶膜剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组多病因的非传染性慢性流行病，是W慢性高血糖和伴有微血管及 屯、、脑大血管并发症为主要特征的代谢失调，其并发症极大地增加了与该病相关的患病率 和死亡率。受遗传和环境因素相互作用的影响，伴随因膜岛素分泌和(或)作用缺陷引起的 糖、脂肪和蛋白质代谢素乱，严重者乃至水盐代谢和酸碱平衡失调。是当前威胁全球人类健 康的最重要的非传染性疾病之一。糖尿病可分为两型：1型-膜岛素依赖性糖尿病，是由于0 目细胞破坏，膜岛素分泌不足而致；II型-非膜岛素依赖性糖尿病，是β功能低下，膜岛素相 对缺乏及膜岛素作用环节不健全所致。
[0003] 目前已有数种DPP-4抑制剂类药物获准用于II型糖尿病患者。利格列汀是其中的 一名新成员。该药物是由勃林格殷格翰公司研发的一种强效、选择性DPP-4抑制剂。2011年5 月获美国批准上市，同年6月获欧洲批准上市，2013年4月获得中国国家食品药品监督管理 局批准，获准在中国上市销售。
[0004] 利格列汀是黄嚷岭衍生物，为白色至微黄色固体物质，化学名称:8-[(3R)-3-氨 基-1-赃晚基]-7-(2-下烘基-1)-3,7-二氨-3-甲基-1-[ (4-甲基-2-哇挫嘟基）甲基]-1H-嚷 岭-2,6-二酬。因味道较苦，目前仅有利格列汀普通片上市，规格为5mg。临床使用上对于部 分患者，特别是儿童，老人或其它吞咽困难患者，普通片剂大大降低了患者的服药顺应性。 且文献显示普通口服片剂溶出度不高，生物利用度较低，仅约为30%。因此需要有一种无需 用水，能在口腔中快速崩解溶出的剂型取代普通片剂，W具有更好的患者顺应性和更高的 生物利用度。
[0005] 利格列汀味苦，普通填充剂无法有效改善其口感；而乳糖、薦糖等糖类口感虽较 好，但糖尿病患者不宜使用，因此目前还没有利格列汀口腔速溶膜剂的报导。
【发明内容】
[0006] 为了克服利格列汀普通片剂对于无水情况下W及吞咽困难者顺应性差，生物利用 度不高，其味苦难W制成口腔制剂等缺点，本发明的发明人通过大量的实验选用了即能有 效改善利格列汀口感，又适用于糖尿病人服用，同时适合于生产的辅料组合，创造性地提供 了一种溶出更迅速、质量稳定、患者顺应性强的利格列汀口腔速溶膜剂。同时还提供了工艺 简单，稳定，适合大生产的口腔速溶膜的制备方法。
[0007] 本发明的目的在于提供一种利格列汀口腔膜剂。
[000引本发明的另一目的在于提供一种利格列汀口腔膜剂的制备方法。
[0009] 本发明所采取的技术方案是：
[0010] -种利格列汀口腔速溶膜剂，其由W下重量百分比的原料制成：利格列汀10~ 20%，径丙甲基纤维素20~40%，径丙基纤维素10~30%，赤薛糖醇10~30%，增塑剂1~ 10%，矫味剂0.5~5 %。
[0011] 进一步的，上述径丙甲基纤维素选自径丙甲基纤维素 K4M、径丙甲基纤维素 E5、径 丙甲基纤维素 E50、径丙甲基纤维素 K100中的至少一种。
[0012] 进一步的，上述径丙基纤维素选自径丙基纤维素 EF、径丙基纤维素 EXF、径丙基纤 维素 HF、径丙基纤维素 GF中的至少一种。
[0013] 进一步的，上述增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇中的至少一种。
[0014] 进一步的，上述矫味剂选自阿斯己甜、甜菊糖巧、糖精钢、构祿酸、酒石酸、巧樣酸、 苹果酸薄荷油中的至少一种。
[0015] -种利格列汀口腔速溶膜剂，其由W下重量百分比的原料制成：
[0016] 利格列汀10~20 %，
[0017] 径丙甲基纤维素 K4M 20~40%，
[001引径丙纤维素 EXF 10~30%，
[0019] 赤薛糖醇20~30%，
[0020] 聚乙二醇1~10%，
[0021] 阿斯己甜0.5~1 %。
[0022] -种利格列汀口腔速溶膜剂，其由W下重量百分比的原料制成：
[0023] 利格列汀10%，
[0024] 径丙甲基纤维素 K4M 35%，
[00巧]径丙纤维素 EXF 20%，
[00%] 赤薛糖醇30%，
[0027]聚乙二醇 4%，
[002引阿斯己甜1%。
[0029] 上述任一所述一种利格列汀口腔速溶膜剂的制备方法，包括W下步骤：
[0030] 1)按上述任一所述的配方，称取各原料；
[0031 ] 2)将利格列汀、径丙甲纤维素、径丙纤维素混合，得混合粉末；
[0032] 3)将赤薛糖醇、增塑剂、矫味剂加入纯化水中溶解，加热至60-80°C ;
[0033] 4)将步骤2)所得混合粉末加入步骤3)中，揽拌5-lOmin;
[0034] 5)除去混合液体中的气泡；
[0035] 6)降溫至室溫，用涂膜机涂膜；
[0036] 7)将步骤6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脱膜;即得利格列汀口腔速溶膜剂。
[0037] 本发明的有益效果是：
[0038] 1)本发明提供的利格列汀口腔速溶膜剂克服了利格列汀味苦不易制成口腔制剂、 崩解溶出慢、普通片剂患者服用顺应性不高等缺点。本发明利格列汀口腔速溶膜剂具有无 需用水，入口即化，口感极佳，溶出速率快、吸收迅速等优点。
[0039] 2)本发明还提供了运种口腔速溶膜剂的制备方法，并具有工艺简单、成品性质稳 定的特点。本发明方法易于控制，能有效降低生产成本，利于工业大生产。
[0040] 3)利格列汀用于二型糖尿病，目前仅有普通片剂上市，对于吞咽困难的患者，具有 极大的痛苦。本发明口腔速溶膜剂入口即化，口感极佳，溶出速率快、吸收迅速，能改善患者 服药的顺应性；同时口腔速溶膜剂在口腔内迅速溶解，部分药物溶于唾液中，由口腔粘膜吸 收，更有利提高利格列汀的生物利用度。
【附图说明】
[0041]图访抑1.0条件下本发明利格列汀口腔速溶膜剂与原研普通片剂溶出曲线对比 图；
[00创图幼抑4.5条件下本发明利格列汀口腔速溶膜剂与原研普通片剂溶出曲线对比 图；
[00创图3为抑6.8条件下本发明利格列汀口腔速溶膜剂与原研普通片剂溶出曲线对比 图；
[0044] 图4为纯化水条件下本发明利格列汀口腔速溶膜剂与原研普通片剂溶出曲线对比 图。
【具体实施方式】
[0045] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
[0046] 实施例1利格列汀口腔速溶膜剂配方的筛选
[0047] 为了开发出一种苦味低、口感佳、膜片厚度均一、初性强、溶出迅速快的利格列汀 口腔速溶膜剂，本发明在前期研究中对相应的成分进行了大量的实验筛选，发现将利格列 汀与赤薛糖醇、径丙甲基纤维素、径丙基纤维素、相应的增塑剂和矫味剂进行配制时，可W 实现上述多方面的要求，带来很好的效果。
[0048] 下面W赤薛糖醇的筛选过程为例，简要列举其与其他3种糖醇分别配制所得的利 格列汀口腔速溶膜的效果(见表1);W及各成分用量比的不同对利格列汀口腔速溶膜的效 果影响(见表2)。其他配方筛选过程及效果检测不再在此一一列举。
[0049] 表1利格列汀口腔速溶膜剂的配方筛选及效果检测
[(Κ)加]
[0051 ]注:表中份数均表示质量份，"一一"表示无法检测。 [0052]表2利格列汀口腔速溶膜剂的配方筛选及效果检测 [0化3]
[0化4]
[0化5] 从表1和表2中可W看出：
[0056] 1)配方1~4的结果表明，W赤薛糖醇为配方成分时能有效改善利格列汀的苦味， 口感最佳，所得膜片厚度均一、初性强、溶出迅速，最符合质控要求。
[0057] 2)由配方5~6可W看出，配方中含有赤薛糖醇时，再将径丙甲基纤维素 K4M质量限 制在20 %~40%，径丙纤维素 EXF的质量限制在30%~10%时，所得产品（格列汀口腔速溶 膜)的成膜性均较好，膜厚度均一，溶出迅速，更符合规定；
[0058] 3)由配方6~7可W看出，配方中含有赤薛糖醇、径丙甲基纤维素 K4M和径丙纤维素 EXF时，聚乙二醇最佳用量范围为1~10% ;
[0059] 4)由配方8可W看出，当赤薛糖醇质量比减少至10%时，清凉感明显减弱，赤薛糖 醇最佳使用范围为10%~30%。
[0060] 通过上述类似的实验筛选，本发明最终发现W下配方制备出来的利格列汀口腔膜 具有很好的效果:利格列汀10~20%，径丙甲基纤维素20~40%，径丙基纤维素10~30%， 赤薛糖醇10~30%，增塑剂1~10%，矫味剂0.5~5%，其中百分号均表示质量百分比。
[0061 ]实施例2利格列汀口腔速溶膜剂的制备方法
[0062] 实施例帥利格列汀口腔速溶膜剂的配方如表3所示。
[0063] 表3实施例2的配方组成
[0064]
[0065] 实施例2利格列汀口腔速溶膜剂的制备方法，包括W下步骤:
[0066] 1)按上述表3中的配方称取各物料；
[0067] 2)将利格列汀、径丙甲纤维素 K4M、径丙纤维素 EXF混合，得混合粉末；
[0068] 3)将赤薛糖醇、聚乙二醇、阿斯己甜加入纯化水中溶解，加热至60-80°C，得加热过 的溶剂；
[0069] 4)将步骤2)所得混合粉末加入步骤3)所得加热过的溶剂中，揽拌5-lOmin;
[0070] 5)除去混合液体中的气泡；
[0071 ] 6)降溫至室溫，用涂膜机涂膜；
[0072] 7)将步骤6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脱膜；
[007引8)切割成单剂量小块，然后进行包装。
[0074] 实施例3利格列汀口腔速溶膜剂的制备方法
[0075] 实施例3中利格列汀口腔速溶膜剂的配方如下(百分号均表示质量百分比）：
[0076] 利格列汀20%，
[0077] 径丙甲基纤维素 K4M 40%，
[007引径丙纤维素 EXF 10%，
[00巧]赤薛糖醇20%，
[0080] 聚乙二醇 9%，
[0081] 阿斯己甜1%。
[0082] 实施例3利格列汀口腔速溶膜剂的制备方法，包括W下步骤：
[0083] 1)按上述所述的配方称取各物料；
[0084] 2)将利格列汀、径丙甲纤维素 K4M、径丙纤维素 EXF混合，得混合粉末；
[00化]3)将赤薛糖醇、聚乙二醇、阿斯己甜加入纯化水中溶解，加热至60-80°C，得加热过 的溶剂；
[0086] 4)将步骤2)所得混合粉末加入步骤3)所得加热过的溶剂中，揽拌5-lOmin;
[0087] 5)除去混合液体中的气泡；
[0088] 6)降溫至室溫，用涂膜机涂膜；
[0089] 7)将步骤6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脱膜；
[0090] 8)切割成单剂量小块，然后进行包装。
[0091 ]实施例4利格列汀口腔速溶膜剂的制备方法
[0092] 实施例4中利格列汀口腔速溶膜剂的配方如下(百分号均表示质量百分比）：
[0093] 利格列汀20%，
[0094] 径丙甲基纤维素 K4M 20%，
[00巧]径丙纤维素 EXF 30%，
[0096] 赤薛糖醇28.5%，
[0097] 聚乙二醇 1%，
[009引阿斯己甜0.5%。
[0099] 实施例4利格列汀口腔速溶膜剂的制备方法，包括W下步骤：
[0100] 1)按上述所述的配方称取各物料；
[0101] 2)将利格列汀、径丙甲纤维素 K4M、径丙纤维素 EXF混合，得混合粉末；
[0102] 3)将赤薛糖醇、聚乙二醇、阿斯己甜加入纯化水中溶解，加热至60-80°C，得加热过 的溶剂；
[0103] 4)将步骤2)所得混合粉末加入步骤3)所得加热过的溶剂中，揽拌5-lOmin;
[0104] 5)除去混合液体中的气泡；
[0105] 6)降溫至室溫，用涂膜机涂膜；
[0106] 7)将步骤6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脱膜；
[0107] 8)切割成单剂量小块，然后进行包装。
[0108] 下面对上述实施例制备的利格列汀口腔速溶膜剂作进一步的效果检测。
[0109] -、利格列汀口腔速溶膜剂各项质控检测
[0110] 对上述实施例2的利格列汀口腔速溶膜剂进行各项质控检测，检测结果如表4所 /J、- 〇
[0111] 表4实施例2利格列汀口腔膜剂关键质控检测结果
[0112]
[0113] 结果显示，实施例2制备的利格列汀口腔速溶膜剂剂口感极佳，成膜性好、初性强、 溶出度迅速，各项质控均符合要求。
[0114] 二、溶出速率及溶出率检测
[0115] 将实施例2制备的利格列汀口腔速溶膜剂在不同pH介质中进行溶出曲线检测，并 与原研利格列汀普通片剂(欧唐宁）的溶出曲线进行对比，检测结果如图1~4所示。
[0116] 图1~4为本发明利格列汀口腔速溶膜剂与原研利格列汀普通片剂(欧唐宁）分别 在抑1.0、pH 4.5、pH 6.8W及纯化水条件下的溶出曲线，从中可W看出，不管在哪种条件 下，本发明利格列汀口腔速溶膜剂的溶出速率及溶出率均明显高于原研普通片剂;尤其是 在抑1.0、pH 4.5、pH 6.8的条件下，本发明列汀口腔速溶膜在10分钟内的溶出率几乎可达 100%，而原研利格列汀普通片剂(欧唐宁）的溶出率只能达到40%~60%，且最终溶出仅约 80%左右。表明本发明利格列汀口腔速溶膜剂显著有利于药物的溶出和吸收。
[0117] Ξ、利格列汀口腔速溶膜剂稳定性检测
[0118] 对实施例2制备的利格列汀口腔速溶膜剂的稳定性进行检测，检测结果如表5和表 6所示。
[0119] 表5本发明利格列汀口腔速溶膜剂在加速试验条件下稳定性的检测果
[0120]
[0122]表6本发明利格列汀口腔速溶膜剂长期试验条件下稳定性的检测结果
[0123]
[0124] 从表5和表6中可w看出，本发明实施例2制备的利格列汀口腔速溶膜剂在溫度40 °C ±2°C，湿度75% ±5%RH条件下加速放置6个月W及在溫度30°C ±2°C，湿度65% ±5%畑 条件下长期放置12个月，各项检测结果均符合质控要求，表明利格列汀口腔速溶膜剂质量 稳定。
[0125] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种利格列汀口腔速溶膜剂，其特征在于:其由以下重量百分比的原料制成:利格列 汀10~20%，羟丙甲基纤维素20~40%，羟丙基纤维素10~30%，赤藓糖醇10~30%，增塑剂1~ 10%，矫味剂0.5~5%。2. 根据权利要求1所述的一种利格列汀□腔速溶膜剂，其特征在于:所述羟丙甲基纤维 素选自羟丙甲基纤维素 K4M、羟丙甲基纤维素 E5、羟丙甲基纤维素 E50、羟丙甲基纤维素 KlOO 中的至少一种。3. 根据权利要求1所述的一种利格列汀口腔速溶膜剂，其特征在于:所述羟丙基纤维素 选自羟丙基纤维素 EF、羟丙基纤维素 EXF、羟丙基纤维素 HF、羟丙基纤维素 GF中的至少一种。4. 根据权利要求1所述的一种利格列汀口腔速溶膜剂，其特征在于:所述增塑剂选自甘 油、丙二醇、聚乙二醇中的至少一种。5. 根据权利要求1所述的一种利格列汀口腔速溶膜剂，其特征在于:所述矫味剂选自阿 斯巴甜、甜菊糖苷、糖精钠、枸橼酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸薄荷油中的至少一种。6. 根据权利要求1所述的一种利格列汀口腔速溶膜剂，其特征在于:其由以下重量百分 比的原料制成： 利格列汀10~20%， 羟丙甲基纤维素 K4M 20~40%， 羟丙纤维素 EXF 10~30%， 赤藓糖醇20~30%， 聚乙二醇1~10%， 阿斯巴甜0.5~1%。7. 根据权利要求6所述的一种利格列汀口腔速溶膜剂，其特征在于:其由以下重量百分 比的原料制成： 利格列汀10%， 羟丙甲基纤维素 K4M 35%， 羟丙纤维素 EXF 20%， 赤藓糖醇30%， 聚乙二醇4%， 阿斯巴甜1%。8. 权利要求1~7任一所述一种利格列汀口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于:包括以 下步骤： 1) 按权利要求1~7任一所述的配方，称取各原料； 2) 将利格列汀、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素混合，得混合粉末； 3) 将赤藓糖醇、增塑剂、矫味剂加入纯化水中溶解，加热至60-80°C ; 4) 将步骤2 )所得混合粉末加入步骤3 )中，搅拌5-10min; 5) 除去混合液体中的气泡； 6) 降温至室温，用涂膜机涂膜； 7) 将步骤6)所得涂好的膜于50-60°C烘干，脱膜;即得利格列汀口腔速溶膜剂。
【文档编号】A61K9/70GK105878219SQ201610339102
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月19日
【发明人】黄和意, 江文敏, 陶艳, 张欣
【申请人】广州迈达康医药科技有限公司