一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方法。注射用雷贝拉唑钠制剂由如下重量份数成分构成：雷贝拉唑钠 20；甘露醇 40~60；精氨酸1~10；碱性pH调节剂 0.5~4。本发明采用精氨酸作为稳定剂，能够提高雷贝拉唑钠与0.9%氯化钠注射液配伍后溶液的稳定性，进而提高其临床使用安全性。本发明有利于注射用雷贝拉唑钠的临床推广使用。
【专利说明】
一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种注射用雷贝拉唑钠制剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 雷贝拉唑钠是一种新型的质子栗抑制剂，可用于十二指肠溃疡、胃溃疡、胃食道返 流病和卓-艾氏综合症等疾病，具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌的作用。
[0003] 雷贝拉唑钠由Eisai公司开发，是继奥美拉唑、兰索拉唑后的另一种质子栗抑制 剂，其作用机制独特，特异性高，抑酸作用强，时间久，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种 消化功能紊乱疾病。
[0004] 雷贝拉唑钠母核为亚磺酰基苯并咪唑，极具引湿性，稳定性差，对酸、光、热等均很 敏感，雷贝拉唑钠在水溶液中极不稳定，遇酸易分解。在碱性条件下，雷贝拉唑钠的稳定性 随着碱度的增加而增强。因此制成相应的冻干制剂对工艺参数的要求较高，一般水分含量 要求在3%以下。
[0005] 目前国内已上市的注射用雷贝拉唑钠仅能与0.9%氯化钠注射液配伍使用，经0.9% 氯化钠注射液溶解和稀释后的溶液，需在2小时内使用。
[0006] 专利CN201210011135.9公开了一种注射用雷贝拉唑钠的制备方法，：雷贝拉唑钠 20重量份、葡甲胺7.5-8.5重量份、甘露醇100-170重量份、亚硫酸钠 9_10重量份、乙二胺 四乙酸二钠 4.5-5.5重量份，用氢氧化钠调pH至10.5~11.5,采用线性升温的方式进行冻 干。该方法制得的冻干制剂与0.9%氯化钠注射液配伍后的稳定性略有增加，在4小时内稳 定。但该发明中加入的辅料种类较多，配制过程较为复杂。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是:现有技术中的注射用雷贝拉唑钠稳定性差，辅料 种类较多，配制过程较为复杂 为了解决上述技术问题，本发明提供了一种具有良好稳定性的注射用雷贝拉唑钠制 剂，同时，本发明提供了这种冻干制剂的制备方法。
[0008] 本发明提供的注射用雷贝拉唑钠制剂，其由如下重量份数成分构成： 雷贝拉唑钠20; 甘露醇40~60; 精氨酸1~10; 碱性pH调节剂0.5~4。
[0009] 优选地，所述碱性pH调节剂为氢氧化钠。
[0010] 优选地，精氨酸的重量份数为5。
[0011] 本发明还提供制备上述的注射用雷贝拉挫钠制剂的方法，包括如下步骤： (1)取注射用水冷却至0~10°c，加入甘露醇、精氨酸和碱性pH调节剂调pH值至11.0~ 12.5； (2) 取雷贝拉唑钠，加入步骤(1)所得的水溶液中，搅拌使其溶解； (3) 无菌过滤，灌装入瓶，半加塞； (4) 干燥。
[0012] 优选地，步骤(3)无菌过滤的方法为：向步骤(2)所得水溶液中加入活性炭，搅拌， 脱炭，再以微孔滤膜过滤。
[0013] 优选地，所述微孔滤膜为〇. 22_的微孔滤膜。
[0014] 优选地，所述步骤(4)的干燥为冷冻干燥，步骤如下： 将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液，降温至-35-45°C，预冻1~3小时;抽真空，将步骤 (3)得到的灌装在瓶中的溶液的温度升至1~10°C，保温12~24小时，再升温至20~30°C，保温3 小时，压塞，扎盖。
[0015] 优选地，所述步骤(4)的干燥为冷冻干燥，步骤如下： (1)预冻阶段:先将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液置于冷冻干燥箱中降温至-20°C ~-22°C，开始温差振荡冷冻，振幅为_18°C至_25°C，冷冻20~30min;然后再降温至-30°C ~-32°C，再以-27°C至-35°C为振幅，振荡冷冻50~70min; (2 )升华干燥:冷冻干燥箱内抽真空至10~15帕，将步骤(3 )得到的灌装在瓶中的溶液 温度升至_22°C~_25°C，保温10~12小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15~20帕为振幅， 振荡1~2小时，再将制品温度升至-10°C~-15°C，保温5~7小时； (3)解析干燥:在7~8小时内缓慢升温至25~30°C，保温2~3小时。
[0016] 本发明能够达到如下技术效果： 由于雷贝拉唑钠在酸性及中性条件下不稳定，配制灌装液过程中先加入主药易发生氧 化分解，导致成品复溶后溶液颜色加深，有关物质增加。本发明采用先加入辅料调pH，再加 入主药的方式配制灌装液，使主药在碱性条件下溶解，大大增强了主药的稳定性。
[0017] 本发明将注射用水的温度设定在0~10°C范围内，能够提高中间体溶液的稳定性， 易于大规模生产。
[0018] 精氨酸为人体必需的氨基酸，是公认的安全、无毒副作用的药用辅料。本发明采用 精氨酸作为稳定剂，能够提高雷贝拉唑钠与0.9%氯化钠注射液配伍后溶液的稳定性，进而 提高其临床使用安全性。本发明有利于注射用雷贝拉唑钠的临床推广使用。
[0019] 本发明采用分段、振荡、渐进方式对雷贝拉唑钠溶液进行预冻处理，同时在升华干 燥阶段采用阶段升温及压强振荡的方式，提高了溶液的传热速率，加快了产品晶核形成速 度，避免了制品的熔化、喷瓶、粘瓶等现象和孔装、伞状等形状的产生。此条件下制备的产品 外观饱满，疏松易溶，澄清度和稳定性好。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的 理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
[0021] 为进一步说明本发明，结合以下实施例具体说明： 实施例1: 1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1 〇〇〇瓶）： 雷贝拉唑钠 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 lg; 氢氧化钠 lg。 2、制备过程 (1)取室温下的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，pH为11.5，搅 拌使溶解后，加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌 30分钟，脱炭。用0.22M1的微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，半加胶塞。
[0022] (2)降温至-40°C，预冻2小时;开始抽真空，将制品温度升至5°C，保温18小时，缓慢 升温至25 °C，保温3小时，压塞，扎盖。
[0023] 实施例2: 1、 本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1 〇〇〇瓶）： 雷贝拉唑钠 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 5g; 氢氧化钠 lg。 2、 制备过程 (1)取室温下的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，pH为11.5，搅 拌使溶解后，加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌 30分钟，脱炭。用0.22M1的微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，半加胶塞。
[0024] (2)降温至-40°C，预冻2小时;开始抽真空，将制品温度升至5°C，保温18小时，缓慢 升温至25 °C，保温3小时，压塞，扎盖。
[0025] 实施例3: 1、 本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1 〇〇〇瓶）： 雷贝拉唑钠 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 l〇g; 氢氧化钠 lg。 2、 制备过程 (1)取室温下的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，搅拌使溶解 后，加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，脱 炭。用0.2 2wii的微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，半加胶塞。
[0026] (2)降温至_40°C，预冻2小时;开始抽真空，将制品温度升至5°C，保温18小时，缓慢 升温至25 °C，保温3小时，压塞，扎盖。
[0027] 实施例4: 1、本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1 〇〇〇瓶）： 雷贝拉唑钠 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 5g; 氢氧化钠 lg。
[0028] 2、制备过程 取室温下的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，搅拌使溶解后， 加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，脱炭。 用0.22wii的微孔滤膜过滤。
[0029] 实施例5: 1、 本实施例的注射用雷贝拉唑钠制剂的配方(1 〇〇〇瓶）： 雷贝拉唑钠 20g; 甘露醇 50g; 精氨酸 5g; 氢氧化钠 lg。 2、 制备过程 取0~10 °C的注射用水1600mL，加入处方量甘露醇、精氨酸和氢氧化钠，搅拌使溶解后， 加入雷贝拉唑钠，搅拌使溶解，再加注射用水至全量，加入0.05%活性炭，搅拌30分钟，脱炭。 用0.22wii的微孔滤膜过滤。
[0030] 实施例6: 按实施例5方法制备雷贝拉唑钠溶液 先将雷贝拉唑钠溶液降温至_20°C，开始温差振荡冷冻（振幅为_18°C至_25°C，冷冻 20min);然后再降温至-30 °C，再以-28 °C至-35 °C为振幅，振荡冷冻50min。然后将产品温度 降至-50°C，保温1小时;抽真空至10帕，将制品温度升至_25°C，保温10小时；间歇充入氮气， 以箱体内气压15~20帕为振幅，振荡1小时，再将制品温度升至-15°C，保温5小时，缓慢升温 至35 °C，保温2小时，压塞，扎盖。
[0031] 实施例7: 按实施例5方法制备雷贝拉唑钠溶液 先将雷贝拉唑钠溶液降温至_20°C，开始温差振荡冷冻（振幅为_18°C至_25°C，冷冻 30min);然后再降温至-32 °C，再以-28 °C至-35 °C为振幅，振荡冷冻60min。然后将产品温度 降至-50°C，保温1小时;抽真空至10帕，将制品温度升至_25°C，保温12小时；间歇充入氮气， 以箱体内气压15~20帕为振幅，振荡1小时，再将制品温度升至-10°C，保温6小时，缓慢升温 至40 °C，保温3小时，压塞，扎盖。
[0032] 实施例8: 按实施例5方法制备雷贝拉唑钠溶液 先将雷贝拉唑钠溶液降温至_22°C，开始温差振荡冷冻（振幅为_18°C至_25°C，冷冻 30min);然后再降温至-32°C，再以_28°C至_35°C为振幅，振荡冷冻70min。然后将产品温度 降至-50°C，保温1小时;抽真空至15帕，将制品温度升至-20°C，保温12小时；间歇充入氮气， 以箱体内气压15~20帕为振幅，振荡1小时，再将制品温度升至-10°C，保温7小时，缓慢升温 至40 °C，保温3小时，压塞，扎盖。
[0033]稳定性测定 本实验例是实施例1~3和实施例6~8的注射用雷贝拉唑钠稳定性试验。
[0034] 1.影响因素试验 分别对实施例1~3和实施例6~8进行影响因素实验，分别于光照和60°C条件下放置10 天，于0、5、10天，按重点考察项目进行测定。见下表1~2 表1影响因素60°C试验结果
表2影响因素光照试验结果
实施例1~3的影响因素试验结构表明，精氨酸的用量对注射用雷贝拉唑钠在光照和60 °〇条件下的稳定性无显著影响。
[0035] 实施例6~8的影响因素试验结果表明，冻干参数在适宜范围内变动时，注射用雷 贝拉唑钠在光照和60°C条件下的稳定性无显著差异。
[0036] 实施例3与6~8的影响因素试验结果表明，冻干工艺采用分段、振荡、渐进方式，制 得的注射用雷贝拉唑钠水分含量低，稳定性优于采用常规方式制备的注射用雷贝拉唑钠制 剂。
[0037] 2.加速试验 取实施例1~3和实施例6~8，模拟市售包装，于温度为40 ± 2 °C、相对湿度为75 ± 5 %的 条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定。
[0038]表3加速试验结果
3.长期试验 取实施例6~8，模拟市售包装，于温度为25 ± 2°C、相对湿度为40 ± 5 %的条件下放置18 个月，分别于〇、3、6、12、18月末取样一次，按重点考察项目进行测定。
[0039]表4长期试验结果
结果表明，冻干工艺参数在一定范围内变动时，注射用雷贝拉唑钠的稳定性无显著差 异。
[0040] 实验例2 本实验例是实施例1~3、实施例6~8与0.9%氯化钠注射液配伍后溶液稳定性试验。
[0041] 表5与0.9%氯化钠配伍稳定性试验结果
试验结果表明，精氨酸的加入量越大，注射用雷贝拉唑钠与0.9%氯化钠配伍后的稳定 性越强，但精氨酸的加入量为l〇mg/瓶时，不溶性微粒水平略有增加，最佳浓度为5mg/瓶。
[0042] 实验例3 本实验是实施例3~4处方溶液辅料加入顺序试验 表6辅料加入顺序试验结果
试验结果表明，处方溶液配制过程中先调节pH使溶液呈碱性，再加入主药的配制顺序 要优于先加入主药再调pH。
[0043] 实验例4 本实验是实施例3、实施例5处方溶液放置稳定性试验，溶液放置温度与配置温度一致， 见下表， 表7不同温度处方溶液放置稳定性试验结果
试验结果表明，处方溶液在0~10°C条件下放置的稳定性明显优于室温条件。
[0044] 实验例5溶血试验与刺激性试验 取实施例6~8进行溶血试验，均未见溶血作用，与0.9%氯化钠配伍后进行家兔耳缘静 脉刺激试验，未观测到水肿、出血等病理变化。
[0045] 本发明得到的注射用雷贝拉唑钠制剂质量稳定，长期放置杂质水平低，延长了临 床配伍使用安全，有利于注射用雷贝拉唑钠的临床推广使用。
[0046] 以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范 围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明 的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
【主权项】
1. 一种注射用雷贝拉唑钠制剂，其特征在于，其由如下重量份数成分构成： 雷贝拉唑钠20; 甘露醇40~60; 精氨酸1~10; 喊性pH调节剂0.5~4。2. 根据权利要求1所述的注射用雷贝拉唑钠制剂，其特征在于，所述碱性pH调节剂为氢 氧化钠。3. 根据权利要求1所述的注射用雷贝拉唑钠制剂，其特征在于，精氨酸的重量份数为5。4. 制备权利要求1~3任一项所述的注射用雷贝拉唑钠制剂的方法，其特征在于，包括如 下步骤： (1) 取注射用水冷却至0~10 °C，加入甘露醇、精氨酸和碱性pH调节剂调节pH至11.0~ 12.5； (2) 取雷贝拉唑钠，加入步骤(1)所得的水溶液中，搅拌使其溶解； (3) 无菌过滤，灌装入瓶，半加塞； (4) 干燥。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(3)无菌过滤的方法为：向步骤(2)所 得水溶液中加入活性炭，搅拌，脱炭，再以微孔滤膜过滤。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述微孔滤膜为0.22μπι的微孔滤膜。7. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)的干燥为冷冻干燥，步骤如 下： 将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液，降温至-35~-45°C，预冻1~3小时;抽真空，将步骤 (3)得到的灌装在瓶中的溶液的温度升至1~10°C，保温12~24小时，再升温至20~30°C，保温3 小时，压塞，扎盖。8. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)的干燥为冷冻干燥，步骤如 下： (1) 预冻阶段:先将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液置于冷冻干燥箱中降温至-20°C ~-22°C，开始温差振荡冷冻，振幅为_18°C至_25°C，冷冻20~30min;然后再降温至-30°C ~-32°C，再以-27°C至-35°C为振幅，振荡冷冻50~70min; (2) 升华干燥:冷冻干燥箱内抽真空至10~15帕，将步骤(3)得到的灌装在瓶中的溶液 温度升至_22°C~_25°C，保温10~12小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15~20帕为振幅， 振荡1~2小时，再将制品温度升至-10°C~-15°C，保温5~7小时； (3 )解析干燥:在7~8小时内缓慢升温至25~30 °C，保温2~3小时。
【文档编号】A61P1/04GK105853377SQ201610333489
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月19日
【发明人】邹玲玲, 徐旻明, 谢树伟, 陈蔚江
【申请人】武汉先路医药科技股份有限公司