带有活性物质涂层的医用产品和其制法
【专利摘要】带有活性物质涂层的医用产品包括具有表面的基底和在表面上施加的含有活性物质的涂层。制备医用产品的方法包括如下步骤：提供带有表面的基底；提供活性物质在至少一种第一和第二溶剂的混合物中的溶液，其中活性物质既可溶于第一溶剂又可溶于第二溶剂；将所述溶液施加在基底表面的至少一部分上；和除去溶剂，在表面上形成含有活性物质的涂层；其中第一溶剂的沸点低于100℃和第二溶剂的沸点高于130℃，溶液中含有活性物质和第二溶剂的比例为使得所述活性物质的含量高于活性物质在第二溶剂的份额中的溶解极限，并且其中如此控制溶剂的去除，使得除去溶剂后获得含有晶体形式的活性物质的涂层。
【专利说明】
带有活性物质涂层的医用产品和其制法
技术领域
[0001]本发明涉及带有活性物质涂层的医用产品，尤其是用于治疗血管疾病的医用产品，和其制法。
【背景技术】
[0002]病变变窄的血管(狭窄)可以通过植入血管支承体例如支架和/或用球囊导管(Bal 1nkatheter)扩张血管壁进行治疗。施加到血管导管上的球囊通过动脉(Arterie)例如腿部动脉(Beinschlagader)引入并在X射线造影下向前推进至狭窄血管处。球囊在那里在压力下缓慢打开。由此将狭窄扩张并实现血流不受干扰。另外可以植入支架以防止再次狭窄。根据狭窄位置、血管大小和先期疾病情况可以使用涂有药物的支架。
[0003]—些病人在狭窄扩张后几个月就会再次变窄(再狭窄)。再狭窄可能是由于特别是平滑的肌细胞过度增生引起的，这种过度增生是因为血管壁暴力扩张产生的损伤或因为植入支架引起。在损伤治愈后增生不会马上平静，而会经常发生再狭窄。为防止再狭窄而开发了涂有药物的球囊导管，所谓的“药物洗脱球囊”。具有抗增生效果的经常使用的活性物质是紫杉醇(Paclitaxel)。
[0004]涂有药物的球囊导管和支架此外可以用于对血管壁产生局部药物输送，而不是进行血管扩张，例如在治疗与狭窄无关的血管壁变化的情况下(例如脆性斑块(vulnerablePI aque)、叠加血栓)，或在用机械手段或热疗法治疗血管时。
[0005]从WO2005/089855A1获知涂有药物的球囊导管和支架。为了涂敷涂层，使用溶剂例如乙醇或溶剂混合物。所述涂层可以通过浸涂法、喷涂法或油墨印刷法例如喷墨法而施用在支架表面或球囊导管上。
[0006]DE 20 2010 017 248U1公开了具有紫杉醇和虫胶(Schellack)的涂层的球囊导管。使用虫胶作为粘结剂在球囊导管与血管壁短暂接触时间期间应该有利于快速释放活性物质紫杉醇。作为用于涂覆紫杉醇的溶剂可以使用丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲亚砜、四氢呋喃、氯仿和二氯甲烷。
[0007]DE 10 2007 003 184A1描述了在使用紫杉醇的二甲亚砜溶液和通过加入水从溶液中沉淀出紫杉醇的情况下对可膨胀(di Iat i erbar)的导管球囊进行涂覆。
[0008]通过从易挥发性有机溶剂中喷涂和浸涂制备涂覆支架或球囊导管的已知方法，通常会得到具有平滑的无定形结构的易溶性活性物质涂层，这种涂层与支架或球囊表面的粘附性低并且容易释放到血管壁上。
[0009]涂层平滑的无定形结构应该抑制活性物质在将支架或球囊引入血管时已经脱落和在狭窄位置向血管壁释放的活性物质量不足。但是期望的还有延长活性物质在狭窄位置的释放速率，以便可靠地抑制再狭窄。
【发明内容】
[0010]本发明因此基于的任务是提出一种制备涂有药物的医用产品的方法，其实现了尽可能良好粘附的活性物质涂层和有利于延长活性物质向血管壁的释放。
[0011]根据本发明，该任务通过根据权利要求1的方法得以实现。
[0012]本发明的有利实施方式在从属权利要求中提供，这些从属权利要求可选择性地进行相互组合。
[0013]根据本发明的方法可以用于通过向血管壁释放活性物质以治疗血管疾病的所有医用产品。这样的医用产品通常包括带有表面的基底和在表面上施加的含有活性物质的涂层。
[0014]根据本发明，制备含有活性物质涂层的医用产品的方法包括如下步骤:
[0015]提供带有表面的基底；
[0016]提供活性物质在至少一种第一和第二溶剂的混合物中的涂覆溶液，其中活性物质既可溶于第一溶剂又可溶于第二溶剂；
[0017]将所述涂覆溶液施加在基底表面的至少一部分上;和
[0018]除去溶剂，在表面上形成含有活性物质的涂层；
[0019]其中第一溶剂的沸点低于100°C和第二溶剂的沸点高于130°C，溶液中含有活性物质和第二溶剂的比例为使得所述活性物质的含量高于活性物质在第二溶剂中的溶解极限，并且如此控制溶剂的去除，使得首先基本上除去第一溶剂和然后除去第二溶剂，其中除去溶剂后获得含有晶体形式的活性物质的涂层。
[0020]通过使用具有不同沸点或蒸汽压的溶剂的混合物，其中溶解的活性物质的结晶过程可以任意方式进行控制并且活性物质的晶体形态可以所希望的方式调整。由于活性物质可以溶解在溶剂混合物的所有组分中，即使在使用溶剂混合物情况下也获得了透明的涂覆溶液。由此实现了活性物质在基底表面上的均匀分布。
[0021]由于混合物中使用的溶剂具有不同的沸点和因此具有不同的蒸汽压，在除去溶剂时它们从溶液中蒸发的快慢不同。其间，具有低沸点和高蒸汽压的第一溶剂比第二溶剂挥发得快，该第二溶剂可以具有比第一溶剂低一个数量级的蒸汽压。
[0022]易挥发的第一溶剂在此确保活性物质在涂覆溶液中完全溶解性并在活性物质溶液施加到基底表面上后短时间内从溶液中蒸发而无残留。由于难挥发的第二溶剂含量低于活性物质的溶解限度，留下了活性物质在第二溶剂中的无定型半固态的沉积物，由于其高粘度而位置牢固地粘附在基底表面上。由此保证了在除去第二溶剂期间所述涂层不再流动并均匀地保留在基底表面上。
[0023]通过难挥发性第二溶剂的蒸汽压和溶液中活性物质含量与第二溶剂含量的比例可以调整除去溶剂后获得的涂层中活性物质的晶体形态。活性物质与第二溶剂接触时间越长，提供用于活性物质的晶体形成和晶体生长的时间越多。因此，在第二溶剂从涂层中缓慢除去期间，活性物质从无定型结构重结晶成为牢固粘附在基底表面上的稳定的晶体相。
[0024]然后，以晶体形式在涂层中存在的活性物质可以在狭窄位置处渗入到周围组织中。难溶性活性物质晶体在此没有易溶性无定型活性物质形式分解快并因此可以在血管壁中的细胞上更长时间地起作用。因此可以实现对细胞增生更长久抑制。
[0025]根据一个优选实施方式，基底是球囊导管的球囊或是血管支承体，例如支架。医用产品可以包括球囊导管、支架或由球囊和支架形成的组合。
[0026]在本发明中活性物质是指有药效作用的物质，特别是药物。在溶剂混合物中溶解的活性物质优选是抗增生、抗炎(ant1-1nf lammatorisch)、消炎(ant1-phlogistisch)、抗增生(&111:；[-115^6印1&81:丨8(311)、抗肿瘤(&111:；[-1160卩1&81:丨8(311)、抗有丝分裂(&111:；[-mitotisch)、抑制细胞生长(zytostatisch)、细胞毒性(zytotoxisch)、抗血管生成(ant1-ang1gen)、抗再狭窄(antirestenotisch)、微管抑制性(mikrotubul1-1nhibierend)、抗迁移(antimigrativ)或抗血检(antithrombotisch)的物质。
[0027]溶剂混合物中的活性物质浓度优选为最多100mg/ml，优选5-100mg活性物质/Iml溶液。根据本发明可以使用45-100mg活性物质/ml溶液的高活性物质浓度，因为第二溶剂的低蒸发速度允许使用较小体积的涂覆溶液。
[0028]根据一个优选实施方案，用于涂覆基底表面的溶液含有抗增生活性物质，特别是紫杉醇和/或雷帕霉素(Rapamycin)，优选地含量为约5_100mg活性物质/Iml溶液，特别优选45-100mg/ml。
[0029]此外，涂覆溶液可以含有至少一种溶于其中的用于活性物质的载体物质，其将活性物质包埋在涂层中和/或保持在基底表面上。
[0030]特别优选地，涂覆溶液由活性物质和由第一溶剂和第二溶剂构成的混合物组成。
[0031]基底表面也可以在施加涂覆溶液之前用载体物质进行涂层。在此情况下，可以选择不会溶解在用于活性物质的溶剂混合物中的载体物质。
[0032]优选的载体物质是虫胶或虫胶衍生物，特别是水溶性虫胶。此外，虫胶有利于活性物质释放到血管组织中，特别是在接触时间较短的情况下。另一种合适的载体物质是同样水溶性的聚乙烯醇(PVA)。
[0033]优选使用PVA和水溶性虫胶作为载体物质，其不可溶于涂覆溶液中并在施加涂覆溶液之前施涂在基底表面上。
[0034]作为用于活性物质的第一溶剂，优选使用在20°C时蒸汽压为至少40hPa的易挥发性有机溶剂。第一溶剂的示例包括丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、氯仿、二氯甲烷及其混合物。
[0035]第二溶剂的沸点优选为至少150°C，特别优选150_200°C。第二溶剂的蒸汽压优选在 20°C 时为 l_5hPa。
[0036]特别优选地，第一溶剂的蒸汽压(在20°C)比第二溶剂高至少1倍。
[0037]第二溶剂优选地选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺和N，N_ 二甲基乙酰胺和其混合物。特别优选第二溶剂是二甲亚砜(DMSO)。
[0038]对于实施本发明的方法重要的是，活性物质既可溶于第一溶剂也可溶于第二溶剂。本发明中的“可溶”是指活性物质在20°C时在相应溶剂中的溶解度至少为100mg/ml。
[0039]活性物质和第二溶剂在涂覆溶液中的含量为，使得活性物质的含量高于活性物质在第二溶剂份额中的溶解限度。这意味着，涂覆溶液中含有的活性物质量不仅仅可以被溶液中含有的第二溶剂所溶解。
[0040]优选地，涂覆溶液中的活性物质含量比在第二溶剂份额中最大可溶的活性物质量高至少约10%。特别优选地，涂覆溶液中的活性物质含量为第二溶剂中活性物质最大溶解度的1.1-5倍，尤其优选为最大溶解度的1.1-2.5倍。
[0041 ]涂覆溶液中第一溶剂的含量至少应该足以将活性物质在涂覆温度优选20°C时完全溶解。可以任意地提高第一溶剂量超过这一含量。
[0042]涂覆溶液可以施涂在所有购买可得的球囊导管的球囊和/或支架上，以形成含有活性物质的涂层。特别适合的是带有平滑表面的支架和球囊、带有凹槽或孔的球囊和带有结构化或粗糙化的表面的球囊或支架。另外适合的还有设置有褶皱或翅翼的导管的球囊，尤其是所谓的多褶皱球囊。
[0043]球囊表面的涂覆可以在非膨胀状态或在完全或部分膨胀状态下实施。特别是设置有褶皱的球囊优选在至少部分膨胀状态下涂覆。
[0044]为了将涂覆溶液施涂在基底表面上，特别是球囊或支架表面上，可以使用现有技术中已知的方法，特别是喷涂法、浸涂法或使用油墨印刷法例如喷墨进行的涂覆。
[0045]为了改善对涂覆溶液的润湿性，基底表面可以在涂覆之前进行电晕处理或等离子体处理。
[0046]在涂覆溶液施涂后，通过除去溶剂，优选在空气流中，将基底表面干燥，使得基本上没有溶剂留在涂层中。如果使用制药相容性的液体或形成凝胶性助剂，则它们可以保留在涂层中。
[0047]控制溶剂的去除，使得基本上第一溶剂首先从施涂在基底表面上的涂覆溶液中除去，从而在基底表面上留下活性物质与第二溶剂的混合物，选择性地与少量的第一溶剂一起。从该混合物中缓慢蒸发掉第二溶剂，同时原来为无定型的活性物质结晶出来。
[0048]例如可以通过除去溶剂时的基底温度、周围温度和/或周围压力控制蒸发速度，因为溶剂的各蒸汽压与压力和温度相依赖。然后，在给定温度和给定周围压力下，从第一和第二溶剂的蒸汽压之比也获得了蒸汽相的和在基底表面上存在的涂覆溶液的组成。
[0049]在此，溶剂的去除优选在10-40°C的温度范围，特别优选在室温(约20-25 °C )下除去溶剂，其中由于蒸汽压高很多倍，第一溶剂在第二溶剂之前蒸发。特别优选地，选择周围条件，使得涂覆溶液上面第一溶剂的分压比第二溶剂的分压高至少10倍。
[0050]因此，在溶剂受控去除时，生成涂层的中间状态，为活性物质与第二溶剂形成的无定型半固态混合物形式，由于粘度较高其位置固定粘附在基底表面上。相反，如果在升高的温度或在真空下除去溶剂，第二溶剂也会在相对较短时间蒸发，其中活性物质以无定型形式从涂覆溶液中沉淀出来。
[0051]通过除去溶剂时的环境条件和溶液中活性物质含量与第二溶剂含量的比例可以调整除去溶剂后获得的涂层中活性物质的晶体形态。活性物质与第二溶剂接触时间越长，提供用于活性物质的晶体形成和晶体生长的时间越多。因此，在第二溶剂从涂层中缓慢除去期间，活性物质从无定型结构重结晶成为牢固粘附在基底表面上的稳定的晶体相。
[0052]优选地这样控制溶剂的除去，使得在最多约15分钟后，优选约5-15分钟后，除去第一溶剂，最后活性物质从无定型重结晶成为结晶形式。第二溶剂从涂层中完全除去可能持续最多24小时。选择性地，周围温度在重结晶结束后可以升高到最多60 °C，以便缩短将第二溶剂从涂层中完全除去的持续时间。
[0053]相反，如果使用仅含有易挥发的第一溶剂例如乙酸乙酯或乙醇和活性物质的涂覆溶液，通过溶剂直接蒸发生成透明漆状的无定型涂层，从该涂层中活性物质不再转变成难溶性的结晶形式。
[0054]根据本发明，除去溶剂后获得含有结晶形式的活性物质的涂层。
[0055]选择性地，如此获得的涂层还可以设置有保护层，例如虫胶和/或聚乙烯醇保护层。
[0056]在除去溶剂后和选择性地在施涂保护层之后，涂覆过的基底可以用已知措施例如通过用环氧乙烷处理，进行消毒，并将医用产品无菌包装。
[0057]使用本发明的涂覆溶液可以制备出带有由结晶的抗增生活性物质例如紫杉醇形成的牢固粘附的涂层的医用产品，例如支架或球囊导管，从涂层可以有效地向狭窄位置释放紫杉醇并以结晶形式沉积在血管壁的组织中。因此，由于晶体活性物质的溶解性降低，可以延长在组织中的释放速率。
[0058]此外，在基底表面上的涂层机械稳定并在导管引入血管中时不会脱落。由此在狭窄位置提供了高的活性物质浓度。此外，即便在经涂覆的医用产品长时间存放超过几周情况下，活性物质的释放分布也保持稳定。
[0059]本发明的其它特征和优点可以参考附图从下面对优选实施方案的描述中获知。然而对实施方案不应以限制性的意义理解。
【附图说明】
[0060]在附图中:
[0061]图1显示了放大1000倍的根据本发明方法获得的由结晶紫杉醇形成的涂层的电子显微镜照片；
[0062]图2显示了图1的涂层在除去第一溶剂后的中间状态的电子显微镜照片(放大1000倍)；
[0063]图3显示了放大5000倍的在水溶性虫胶上根据本发明方法制备的紫杉醇涂层的电子显微镜照片;和
[0064]图4显示了放大1000倍的在PVA上的紫杉醇涂层的电子显微镜照片。
【具体实施方式】
[0065]实施例1
[0066]通过将具有确定浓度的紫杉醇在乙酸乙酯中的备用溶液干燥提供固态形式的1mg紫杉醇。将紫杉醇吸收到乙酸乙酯与不同含量的二甲亚砜(DMSO)形成的混合物中并检查在室温下72小时后是否形成透明溶液。
[0067]在另一组(Ansatz)中确定紫杉醇在DMSO中的最大溶解度为400mg/ml。
[0068]溶液实验表明，由1mg紫杉醇在200μ1乙酸乙酯和12μ1 DMSO中形成的涂覆溶液的组成已经得到了所希望的透明溶液。在该溶液中活性物质含量为约833mg/ml DMS0，因此大约是紫杉醇在DMSO中最大溶解度的2.1倍。
[0069]实施例2
[0070]制备由I Omg紫杉醇在2O0μ I乙酸乙酯和2 2μ I DMSO中的涂覆溶液。在该涂覆溶液中，活性物质含量为454mg紫杉醇/ml DMSO，比紫杉醇在DMSO中的最大溶解度高约13.5%。因此，溶液中含有的DMSO含量不足以将在由200μ1乙酸乙酯和22μ1 DMSO形成的溶剂混合物中含有的紫杉醇(1mg)完全溶解。
[0071]将涂覆溶液施涂在不锈钢板上并在室温时在正常气压下保留，直到溶剂完全蒸发掉。获得晶体结构的紫杉醇涂层。
[0072]使用来自实施例1的溶液(1mg活性物质，在200μ1乙酸乙酯和12μ1 DMSO中)重复涂覆实验，同样获得紫杉醇的晶体涂层。
[0073]在图1中，显示了放大1000倍的由实施例2的涂覆溶液获得的涂层的电子显微镜照片。在该照片中清晰可见紫杉醇晶体的针状结构。
[0074]图2显示了图1的涂层在除去第一溶剂后的中间状态的电子显微镜照片。可以看至IJ，还混合有一定量的第二溶剂的起先为无定型的活性物质转变成了针状的晶体结构。
[0075]实施例3
[0076]将1mg紫杉醇溶解在2000μ1乙酸乙酯和22μ1 DMSO中。与实施例2不同，易挥发性的第一溶剂的量增加了十倍。
[0077]将如此获得的涂覆溶液施涂在不锈钢板上并在室温时在正常气压下保留，直到溶剂完全蒸发掉。同样获得晶体结构的紫杉醇涂层。由此可以显示的是，第二溶剂即使在使用易挥发性第一溶剂强烈稀释情况下也保持在涂层中并在除去第一溶剂后活性物质重结晶成为晶体形式。
[0078]实施例4和5
[0079]在下面实施例中，进一步改变第一溶剂的组成以及DMSO含量，制备具有如下组成的涂覆溶液:
[0080]实施例4[0081 ] 1mg 紫杉醇
[0082]+Iml 甲醇
[0083]+Iml 乙醇
[0084]+5μ1 DMSO
[0085]实施例5
[0086]1mg 紫杉醇
[0087]+ΙΟΟΟμΙ 氯仿
[0088]+ΙΟΟμΙ 乙醇
[0089]+5μ1 DMSO
[0090]将如此获得的涂覆溶液再次施涂在不锈钢板上并在室温时在正常气压下保留，直到溶剂完全蒸发掉。获得晶体结构的紫杉醇涂层。
[0091]即便在这些组成中，少量的DMSO也在涂层中保持足够长的时间，以便引起将紫杉醇重结晶成为晶体形式。
[0092]实施例6
[0093]在不锈钢基底上首先施涂水溶性虫胶的薄底漆(Grundierung)。水溶性虫胶不可溶于乙酸乙酯中。在使用水溶性虫胶处理的基底上施涂实施例7的涂覆溶液。
[0094]在室温下溶剂蒸发掉后，获得涂覆有晶体形式的紫杉醇的基底。
[0095]在图3中，显示了由此获得的涂层的电子显微镜照片。可以看到水溶性虫胶形成的多孔底漆和在其上未混合的针状紫杉醇晶体。
[0096]使用聚乙烯醇(PVA)处理的不锈钢基底重复实施例6。图4中的电子显微镜照片表明放大200倍的在PVA底漆上生长的针状紫杉醇晶体的涂层。
[0097]实施例7
[0098]在另一实验中，实施例6的含有晶体形式的紫杉醇的涂层用水溶性虫胶和/或用聚乙烯醇的水溶液喷涂，形成保护层。在所有情况下，获得晶体形式的紫杉醇。
【主权项】
1.制备含有活性物质涂层的医用产品的方法，其中医用产品包括具有表面的基底和在表面上施加的含有活性物质的涂层，其中所述方法包括如下步骤: 提供带有表面的基底； 提供活性物质在至少一种第一和第二溶剂的混合物中的溶液，其中活性物质既可溶于第一溶剂又可溶于第二溶剂； 将所述溶液施加在基底表面的至少一部分上;和 除去溶剂，在表面上形成含有活性物质的涂层； 其中第一溶剂的沸点低于100 0C和第二溶剂的沸点高于1300C，溶液中含有活性物质和第二溶剂的比例为使得所述活性物质的含量高于活性物质在第二溶剂的份额中的溶解极限，并且其中如此控制溶剂的去除，使得除去溶剂后获得含有晶体形式的活性物质的涂层。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，使用的活性物质为抗增生活性物质，特别是紫杉醇或雷帕霉素。3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，第一溶剂在20°C时的蒸汽压为至少40hPa。4.根据权利要求3的方法，其特征在于，第一溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷及其混合物。5.根据权利要求1-4之一的方法，其特征在于，第二溶剂在200C时的蒸汽压为l_5hPa。6.根据权利要求5的方法，其特征在于，第二溶剂选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺和其混合物。7.根据权利要求1-6之一的方法，其特征在于，第一溶剂在20°C时的蒸汽压比第二溶剂高至少10倍。8.根据权利要求1-7之一的方法，其特征在于，涂覆溶液中的活性物质含量比在第二溶剂份额中最大可溶的活性物质量高至少约10%。9.根据权利要求8的方法，其特征在于，涂覆溶液中的活性物质含量为第二溶剂份额中活性物质最大溶解度的1.1-5倍。10.根据权利要求9的方法，其特征在于，活性物质含量为第二溶剂份额中活性物质最大溶解度的1.1-2.5倍。11.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，从基底表面上首先基本上除去第一溶剂，然后除去第二溶剂。12.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，在常压下在10-40°C温度下除去溶剂。13.根据权利要求12的方法，其特征在于，温度为20-300C。14.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，在除去溶剂时，从压力和温度方面调整周围条件，使得涂覆溶液的第一溶剂的分压比第二溶剂的分压高至少10倍。15.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，使用的活性物质为紫杉醇，涂层中的活性物质以针状晶体形式存在。16.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，所述基底为支架或球囊导管的球囊。17.根据前述权利要求之一的方法，其特征在于，在含有晶体形式的活性物质的涂层上施加保护层。
【文档编号】A61L29/08GK105833355SQ201610060986
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年1月28日
【发明人】汉斯-乔治·诺伊曼, 米沙·布尔梅斯特
【申请人】Dot有限公司