生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体及制备方法
【专利摘要】本发明公开了生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体及制备方法。该载体包括一端敞口的筒体和与该敞口相匹配的筒盖；所述的筒体和筒盖之间为螺纹连接；所述的筒体和筒盖由泡沫镁材料制成，所述的泡沫镁材料中均匀分布有孔径为100~500μm的连通微孔，用于缓释药物。载体装填药物后植入到病变骨组织能够实现药物的定点控制释放、可生物降解吸收并有助于新骨组织的长入。泡沫镁类似于天然骨的力学性能使其能够在人体承重部位使用。其制备方法选用聚苯乙烯微球和镁粉采用粉末冶金法制备泡沫镁，并采用机械加工法将泡沫镁加工成带筒盖的圆筒以形成胶囊状药物载体，并使载体内外表面生成1~2μm厚的MgF2化学转化膜，该方法简便易行、可靠性高。
【专利说明】
生物可吸收的泡沬镁储库型靶向药物控释载体及制备方法
技术领域
[0001]本发明属于植入型生物医用药物载体技术领域，具体涉及生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体及制备方法。
【背景技术】
[0002]控释给药系统是一类可以提供平稳持续给药且能有效控制血药浓度、克服峰谷现象的新型制剂。针对人体骨癌、骨结核等疾病在临床治疗中，需使用确有疗效但毒性较大或大量用后易产生肝肾功能损害等毒副作用的药物，研究一种生物可吸收靶向式药物控释载体十分必要，该载体装填药物并植入人体病变部位，仅对病患部位直接持续释放药物，减少对其他部位的副作用；同时，该载体还需要能在体内降解、改善骨组织的形成与恢复，从而避免二次手术。
[0003]申请号为200410060732.6的中国专利公开了聚乳酸和磷灰石储库剂型药物载体及其制备方法。利用该方法可制备孔径为10?500μπι的可吸收、缓释药物的多孔药物载体。然而，磷灰石本身易脆，多孔聚乳酸的强度和弹性模量又均低于天然骨，而且磷灰石和聚乳酸构成的复合材料的界面结合强度低，这些因素导致磷灰石及聚乳酸多孔药物载体的力学性能较差，难以在人体承重部位使用。另外，异形载体的成型和造孔较为困难、孔径分布宽且不易控制。因此开发具有类似于天然骨的力学性能和多孔结构并可生物降解吸收的药物载体具有重要的应用价值。
[0004]其他生物陶瓷或聚合物储库型多孔药物载体同样也存在力学性能差、异形载体成型和造孔困难的问题。
【发明内容】
[0005]针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种力学性能好、易于被人体降解吸收且能避免二次手术的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体，同时提供制备方法，采用该方法制备载体时成型和造孔简便易行、孔径可控。
[0006]为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下:
生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体，包括一端敞口的筒体和与该敞口相匹配的筒盖;所述的筒体和筒盖之间为螺纹连接;所述的筒体和筒盖由泡沫镁材料制成，所述的泡沫镁材料中均匀分布有孔径为100?500μπι的连通微孔，适合药物的扩散控制型缓释。
[0007]使用时，将药物装入筒内并旋紧筒盖，然后将该载体植入人体骨病患部位。药物会通过连通微孔持续地直接渗透到患处。连通微孔过大，则达不到缓释的效果，过小则影响药物的扩渗导致给药剂量达不到要求。
[0008]进一步，所述的连通微孔的总体积占所述泡沫镁材料总体积的30?60%。只有连通微孔的总体积所占的比例适度才能在满足给药剂量的同时也保证材料与骨组织相匹配的力学性能。比例过大，材料的力学强度可能难以与宿主骨组织相匹配，如果比例过小，则会导致给药剂量不足。
[0009]进一步，所述的筒体和筒盖的内、外表面均覆盖有厚度为I?2μπι的MgF2化学转化膜，用以延缓泡沫镁材料的降解速率。
[0010]进一步，所述的筒体的壁厚为2?5mm。筒体的厚度直接关系着载体的释药效果和力学强度。过薄则载体易变形甚至破碎并导致药物提前崩释而起不到缓释作用;过厚则会限制药物的装填容积并过分降低给药速度而影响疗效。
[0011 ]上述生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体的制备方法，包括以下步骤:
I)制坯:将粒径为150?800μπι的微球造孔剂与镁粉放入球磨罐中，在辊式球磨机上混合均匀，形成制坯原料，再将制坯原料装入模具用压片机在50?10MPa下压制成圆柱形的坯体。微球造孔剂的粒径直接影响成品的连通微孔的大小，由于造孔剂在压制成型及后续的热降解过程中会有30%?40%的线收缩率，因此其粒径应大于泡沫镁连通微孔的平均孔径约50%?60%ο
[0012]2)制备泡沫镁:将坯体置于压力低于5 X 10—3Pa的真空气氛管式电炉中，以2°C/min升温至200°C并保温2h;再以5°C/min升温至500°C并保温2?5h;然后让所述坯体随真空气氛管式电炉在真空条件下自然冷却至室温，制得泡沫镁圆柱体。在加热过程中，微球造孔剂会在温度为300?450°C时热降解而镁粉在所述温度的真空加热环境中烧结成固体基质，从而使圆柱形坯体中原来有微球造孔剂的地方形成微孔，进而使圆柱形坯体加热后形成多孔结构。
[0013]3)机械加工成型:将泡沫镁圆柱体沿其径向截成两段，使其中一段的母线长度大于另一段，形成长段和短段;再将长段加工成一端敞口的筒体，并在该筒体的敞口处加工内螺纹;在短段上加工与内螺纹匹配的外螺纹，制成筒盖;加工过程中浇淋无水乙醇进行冷却以防止筒体和筒盖热变形或热氧化;然后用无水乙醇超声清洗15min，以去除加工产生的碎肩，由此得到所述的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体。
[0014]还包括以下对得到的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体覆膜的步骤:将所述的筒体和筒盖置于40wt%氢氟酸中浸泡48h，以形成MgF2化学转化膜;再用去离子水超声清洗5min，并放入鼓风干燥箱中于105?110 °C烘干0.5?lh。
[0015]其中，步骤I)中所述微球造孔剂为聚苯乙烯微球，所述微球造孔剂占制坯原料总重量的20?50%，造孔剂所占重量比如果过小会导致孔隙率及孔道连通程度低，比例过高则导致连通孔尺寸太大并且力学强度降低。
[0016]步骤I)中所述的镁粉的中位径< 200μπι、纯度大于99.9%，镁粉的粒径和纯度直接影响成品的性能:镁粉过粗会降低镁基质的烧结致密度及其力学强度;高纯度能防止引入生物相容性差的杂质或毒性元素。
[0017]步骤3)中所述的长段与短段的母线长度之比为3:1。这样既便于机械加工，也保证了筒体与筒盖能充分旋合并具有足够的载药容积。
[0018]泡沫镁具有接近天然骨的连通多孔结构和力学性能，生物相容性好、易降解吸收并且镁是人体必要的元素，泡沫镁储库型靶向药物控释载体能够实现药物的控制释放和营养物质的传输并有助于新骨的长入，从而实现骨科病的靶向治疗和骨组织的再生。
[0019]与现有的技术相比，本发明具有如下有益效果:
1、本发明所提供的生物可吸收泡沫镁储库型靶向药物控释载体装填药物后植入到病变骨组织能够实现药物的定点控制释放、可生物降解吸收并有利于骨组织的再生。泡沫镁具有的类似于天然骨的多孔结构有助于载体可控缓释药物、输送营养物质和长入新骨组织。
[0020]2、泡沫镁具有的类似于天然骨的力学性能，使其能够在人体承重部位使用。而MgF2化学转化膜能延缓泡沫镁的降解速率，从而保证载体在骨组织长入前具备应有的力学性能。
[0021]3、可以选择聚苯乙烯占混合物的不同重量比、不同粒径的聚苯乙烯微球来控制载体的孔隙率和孔径，并通过机械加工实现载体外形、容量的个性化定制；制备过程简便易行、可靠性高。
【具体实施方式】
[0022]下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0023]实施例一
采用以下步骤制备生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体:
I)取10.5g粒径为300μπι的聚苯乙烯作为微球造孔剂，将其与19.5g中位径为120μπι、纯度99.9%的镁粉一起放入聚氨酯球磨罐中，在辊式球磨机上混合均匀。称取混合物1g装入模具用压片机在50MPa下压制成直径Φ 15 X 40mm的致密的圆柱形的还体。
[0024]2)将坯体置于压力低于5 X 10—3Pa的真空气氛管式电炉中，以2°C/min升温至200°C并保温2h;再以5°C/min升温至500°C并保温4h;然后让所述坯体随真空气氛管式电炉在真空条件下自然冷却至室温，制得泡沫镁圆柱体；
3)将制得的泡沫镁圆柱体按3:1切成长、短两段。用微型机床将长段镗削出Φ llX28mm的内孔，将其加工成壁厚为2mm、一端封闭的圆筒并在敞口处攻内螺纹，将短段加工出对应的外螺纹以形成筒盖，加工过程中浇淋无水乙醇进行冷却，加工后再用无水乙醇超声清洗15min，由此得到所述的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体。
[0025]圆筒和筒盖可以旋合在一起，形成胶囊状的密封的泡沫镁筒体，用于装填靶向药物。
[0026]4)将圆筒和筒盖在40wt%氢氟酸中浸泡48h后取出，用去离子水超声清洗5min，并放入鼓风干燥箱中于105 °C烘0.5h。
[0027]实施例二
I)取6.(^粒径为80(^的聚苯乙烯作为微球造孔剂，将其与24.(^中位径为18(^111、纯度99.9%的镁粉一起放入聚氨酯球磨罐中，在辊式球磨机上混合均匀。称取混合物I Ig装入模具中用压片机在50MPa下压制成直径Φ 15 X 40mm的致密的圆柱形还体。
[0028]2)将坯体置于压力低于5 X 10—3Pa的真空气氛管式电炉中，以2°C/min升温至200°C并保温2h;再以5°C/min升温至500°C并保温2h;然后让所述坯体随真空气氛管式电炉在真空条件下自然冷却至室温，制得泡沫镁圆柱体；
3)将制得的泡沫镁圆柱体按3:1切成长、短两段。用微型机床将长段镗削出Φ5Χ25_的内孔，将其加工成壁厚为5mm、一端封闭的圆筒并在敞口处攻内螺纹，将短段加工出对应的外螺纹以形成筒盖，加工过程中浇淋无水乙醇进行冷却，加工后再用无水乙醇超声清洗15min，由此得到所述的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体。
[0029]圆筒和筒盖可以旋合在一起，形成胶囊状的密封的泡沫镁筒体，用于装填靶向药物。
[0030]4)将圆筒和筒盖在40wt%氢氟酸中浸泡48h后取出，用去离子水超声清洗5min，并放入鼓风干燥箱中于105 °C烘0.5h。
[0031 ] 实施例三
I)取15.0g粒径为153μπι的聚苯乙烯作为微球造孔剂，将其与15.0g中位径为I 1ymji度99.9%的镁粉一起放入聚氨酯球磨罐中，在辊式球磨机上混合均匀。称取混合物9.3g装入模具中用压片机在50MPa下压制成直径Φ 15 X 40mm的致密的圆柱形的还体。
[0032]2)将坯体置于压力低于5 X 10—3Pa的真空气氛管式电炉中，以2°C/min升温至200°C并保温2h;再以5°C/min升温至500°C并保温5h;然后让所述坯体随真空气氛管式电炉在真空条件下自然冷却至室温，制得泡沫镁圆柱体；
3)将制得的泡沫镁圆柱体按3:1切成长、短两段。用微型机床将长段镗削出Φ9Χ27_的内孔，将其加工成壁厚为3mm、一端封闭的圆筒并在敞口处攻内螺纹，将短段加工出对应的外螺纹以形成筒盖，加工过程中浇淋无水乙醇进行冷却，加工后再用无水乙醇超声清洗15min，由此得到所述的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体。
[0033]圆筒和筒盖可以旋合在一起，形成胶囊状的密封的泡沫镁筒体，用于装填靶向药物。
[0034]4)将圆筒和筒盖在40wt%氢氟酸中浸泡48h后取出，用去离子水超声清洗5min，并放入鼓风干燥箱中于105?110 °C烘I h。
[0035]本发明的上述实施例仅仅是为说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以作出其他不同形式的变更。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引申出的显而易见的变更仍处于本发明的保护范围之内。
【主权项】
1.生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体，其特征在于，包括一端敞口的筒体和与该敞口相匹配的筒盖;所述的筒体和筒盖之间为螺纹连接;所述的筒体和筒盖由泡沫镁材料制成，所述的泡沫镁材料中均匀分布有孔径为100?500μπι的连通微孔，用于缓释药物。2.根据权利要求1所述的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体，其特征在于，所述的连通微孔的总体积占所述泡沫镁材料总体积的30?60%。3.根据权利要求1所述的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体，其特征在于，所述的筒体和筒盖的内、外表面均覆盖有厚度为I?2μπι的MgF2化学转化膜，用以延缓泡沫镁材料的降解速率。4.根据权利要求1所述的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体，其特征在于，所述的筒体的壁厚为2?5mm。5.如权利要求1所述的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)制坯:将粒径为150?800μπι的微球造孔剂与镁粉放入球磨罐中，在辊式球磨机上混合均匀，形成制坯原料;再将制坯原料装入模具用压片机在50?10MPa下压制成圆柱形的坯体； 2)制备泡沫镁:将坯体置于压力低于5Χ10—3Pa的真空气氛管式电炉中，以2°C/min升温至200°C并保温2h;再以5°C/min升温至500°C并保温2?5h;然后让所述坯体随真空气氛管式电炉在真空条件下自然冷却至室温，制得泡沫镁圆柱体； 3)机械加工成型:将泡沫镁圆柱体沿其径向截成两段，使其中一段的母线长度大于另一段，形成长段和短段;再将长段加工成一端敞口的筒体，并在该筒体的敞口处加工内螺纹;在短段上加工与内螺纹匹配的外螺纹，制成筒盖;加工过程中浇淋无水乙醇进行冷却；然后用无水乙醇超声清洗15min，以去除加工产生的碎肩，由此得到所述的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括以下对得到的生物可吸收的泡沫镁储库型靶向药物控释载体覆膜的步骤: 将所述的筒体和筒盖置于40wt%氢氟酸中浸泡48h，以形成MgF2化学转化膜;再用去离子水超声清洗5min，并放入鼓风干燥箱中于105?110 °C烘0.5?lh。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中所述微球造孔剂为聚苯乙烯微球，所述微球造孔剂占制坯原料总重量的20~50%。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中所述的镁粉的中位径<200μm、纯度大于99.9%。9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的长段与短段的母线长度之比为3:1。
【文档编号】A61K47/02GK105832653SQ201610336630
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月20日
【发明人】王振林, 万涛, 闫玉华
【申请人】重庆理工大学