含有托格列净的固体制剂及其生产方法

含有托格列净的固体制剂及其生产方法
【专利摘要】本发明提供了用于生产药物组合物的方法，所述药物组合物是包含托格列净(tofogliflozin)作为活性成分的片剂，所述方法包括混合添加剂和托格列净以制备粉末混合物以及通过直接压片由所述粉末混合物获得片剂，其中所述添加剂包括至少一种填料。
【专利说明】
含有托格列净的固体制剂及其生产方法
技术领域
[0001 ] 本发明涉及固体制剂，其含有托格列净(tofogliflozin)，即1，1-脱水(anhydro)- l-C-[5-(4-乙基苯基）甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖，其是一种螺缩酮衍生物， 以及生产所述制剂的方法。
【背景技术】
[0002] -种具有一定结构的螺缩酮衍生物已知为可用于预防或治疗糖尿病（专利文献1 和2)。例如，WO 2006/080421(专利文献1)公开了由下式（I)表示的化合物，其通用名是托格 列净(化学名：1，1-二酐-l_C-[5-(4-乙基苯基）甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖）， 并陈述该化合物对于SGLT2具有优异的抑制活性。
[0003] [化学式1]
[0004]
[0005] 此外，WO 2009/154276(专利文献2)公开了由式（I)表示的化合物的含一分子结晶 水晶体(一水合物晶体，monohydrate crysta 1 )、与乙酸钠的共晶和与乙酸钾的共晶。该文 献进一步公开了所述含一分子结晶水晶体（以下称为晶型I)在X-射线粉末衍射图中具有在 约3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4° 和24.4°的衍射角（29)处的 峰;所述与乙酸钠的共晶在X-射线粉末衍射图中具有在约4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、12.9°、 14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6°和22.0°的衍射角（2Θ)处的峰;并且所述与乙酸钾 的共晶在X-射线粉末衍射图中具有在约5.0°、10.0°、10.4°、12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、 2〇.1°、21.4°和25.2°的衍射角（20)处的峰。
[0006] 此外，W0 2012/115249(专利文献3)公开了由式（I)表示的化合物的含一分子结晶 水晶体，并且所述含一分子结晶水晶体（以下简称为晶型II)被表征为在X射线粉末衍射图 中具有在约4.0°、7.5°、10.8°、12.7°、14.0°、14.7°、18.0°、18.8°、19.5° 和22.7° 的衍射角 (2Θ)处的峰。该文献进一步公开了由式（I)表示的化合物的丙酮-水溶剂化物晶体（以下简 称为晶型III)在X-射线粉末衍射图中具有在约11.0°、12.3°、19.2°、20.2°和21.6°的衍射 角(2Θ)处的峰。
[0007] 含有低熔点药物的药物制剂由于在高温储存期间药物的熔化而使质量显著变差， 并且这已成问题。在粉剂或颗粒剂中，药物的熔化导致凝结。在片剂中，药物的熔化引起问 题，如在储存期间药物渗出、起斑或变色，以及在压制时片剂材料粘附于压片机（粘着 (sticking))。为了应对这样的问题，JP 2006-160730 A(专利文献4)公开了由吸附性载体 如硅酸钙、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物或合成水滑石与低熔点药物的混合物生产颗粒剂， 作为处理这些问题如在高温下存储时出现的低熔点物质的渗出与粉末和颗粒的凝结以及 压片缺陷如粘着的手段。此外，JP H10-287561 A报道了一种通过将具有熔点低的布洛芬 (ibuprof en)吸附在多孔赋形剂如娃酸|丐或轻质娃酸酐上而获得的固体制剂。
[0008] JP S56-145214 A(专利文献6)公开了通过以下方式获得片剂，即将硅酸盐加入到 低熔点物质中作为稳定剂以增高低共熔点并防止所述物质熔化，从而减少片剂与片剂之间 低熔点物质含量的变化并减少在性质如溶出和硬度方面的变化。JP S63-243034 A(专利文 献7)公开了一种通过如下方式获得的固体制剂，即将低熔点物质与吸附该物质的硅酸钙共 混，由此减少粘着。JP 2000-239185 A(专利文献8)公开了一种药物组合物，其使用轻质硅 酸酐降低例如粘着和对刺激性组分(例如，苦味）的影响来造粒。JP2005-104934 A(专利文 献9)公开了一种通过以下方式获得的组合物，即由起始将低熔点物质与硅酸钙共混来熔化 所述低熔点物质，以防止由低熔点物质熔化引起的在压制时片剂与片剂之间药物含量的变 化或防止延长的崩解时间（以改善储存期间的稳定性）。
[0009] 从生产的角度来看，片剂大致分为以下几组:压制片剂，其通过将药物压缩成一定 形状而生产，和模制片剂，其通过将药物成分用溶剂润湿并将所述润湿的混合物成型或模 塑成一定形状。所述压制片剂的生产是所有剂型中最高的。压制片剂的典型生产方法的实 例包括直接粉末压制(直接压片）和湿法制粒压片。直接压片是这样一种方法，通过其将粉 末形式的药物试剂和添加剂混合并将该混合物直接压制成片剂。这种方法需要的步骤最少 并且是经济的，然而它可能会引起问题如片剂硬度不够、片剂表面粉状，并且缺少片剂与片 剂之间或每个片剂内的含量均一性。湿法制粒是一种这样的方法，其中药物试剂和添加剂 通过湿法进行造粒并将所述颗粒压制成片剂。虽然这种方法需要许多步骤，但由于它提供 许多优点而被广泛使用；例如，药物试剂易于均匀分布在片剂中，并且用亲水性聚合物(粘 合剂)覆盖水溶性差的药物试剂表面能够改进所述片剂的溶出和硬度以及防止粉末出现在 所述片剂表面上(非专利文献1)。
[0010] 引用列表
[0011] 专利文献
[0012] 专利文献 1:W0 2006/080421
[0013] 专利文献2:TO 2009/154276
[0014] 专利文献3:W0 2012/115249
[0015] 专利文献4:JP 2006-160730A
[0016] 专利文献5:JP H10-287561A
[0017] 专利文献6:JP S56-145214A
[0018] 专利文献7:JP S63-243034A
[0019] 专利文献8:JP 2000-239185A
[0020] 专利文献9:JP 2005-104934A
[0021] 非专利文献
[0022] 非专利文献 1:Yamamoto，K主编；〃Basics of Science of Drug Formulation(药 物制剂科学基础）〃；Elsevier Japan;December 5,2008;ppl26_129

【发明内容】

[0023] 技术问题
[0024] 关于托格列净的固体制剂还没有任何报道，托格列净是一种可以用作药物的低熔 点化合物(晶型I具有约71°C的熔点）。另外，本申请的发明人已经考察了托格列净的固体制 剂的生产，并且已发现，常规的生产方法和制剂将不会得到具有足够崩解和溶出性质的固 体托格列净制剂。
[0025] 鉴于前述，本发明的一个目的是提供具有改进的崩解和溶出性质的含有托格列净 的固体制剂。
[0026]解决问题的方案
[0027]本发明的发明人已发现，将托格列净与至少一种填料、至少一种崩解剂和/或至少 一种润滑剂混合，然后通过直接压片将混合物制成片剂，可以生产具有改进的崩解和溶出 性质的片剂。此外，本发明的发明人已经发现，所述崩解和溶出性质能够通过将硅酸钙的重 量比调节至某一低水平而得到改善。
[0028] 本发明基于这样的发现达成，并且更具体地，本发明提供了以下[1]至[27]。
[0029] [1] -种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的托格列净的其中所述 组合物是通过对至少一种添加剂与托格列净的粉末混合物直接压片而获得的片剂，并且所 述添加剂包括至少一种赋形剂。
[0030] [2][1]所述的药物组合物，其中所述赋形剂选自由以下各项组成的组:玉米淀粉、 马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉(rice starch)、部分α淀粉(partial alpha starch)、α淀 粉、乳糖水合物（lactose hydrate)、果糖、葡萄糖、甘露糖醇、无水磷酸氢妈(anhydrous dibasic calcium phosphate)、结晶纤维素和沉淀碳酸|丐。
[0031] [3][1]或[2]所述的药物组合物，其中所述添加剂还包括至少一种崩解剂。
[0032] [4] [3]所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自由以下各项组成的组：乙醇酸淀 粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮 (crospovidone)、低取代轻丙基纤维素 （low substituted hydroxypropylcellulose)和轻 丙基淀粉。
[0033] [5][1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其中所述添加剂还包括至少一种润滑 剂。
[0034] [6][5]所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自由以下各项组成的组:硬脂酸镁、 硬脂酸1丐、滑石、鹿糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠和氢化油(hydrogenated oi 1)。
[0035] [7][1]至[6]中任一项所述的药物组合物，所述组合物基本上不含硅酸钙。
[0036] [8][1]至[7]中任一项所述的药物组合物，其中所述托格列净包括晶型I、晶型II、 晶型III、与乙酸钠的共晶、与乙酸钾的共晶、非晶型（非晶体形式或无定型，amorphous form)或其混合物。
[0037] [9][8]所述的药物组合物，其中所述托格列净包括晶型I、晶型II、非晶型或其混 合物。
[0038] [10][1]至[9]中任一项所述的药物组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所 述活性成分托格列净的重量比范围为2.5至40重量％。
[0039] [11][5]至[10]中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂占小于所述组合物 总重量的4.0重量％。
[0040] [12][3]至[11]中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂占所述组合物总重 量的20至80重量％，并且所述崩解剂占所述组合物总重量的1.0至4.0重量％。
[0041] [13][1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中所述添加剂含有赋形剂、崩解剂 和润滑剂，所述赋形剂是乳糖水合物和结晶纤维素，所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠，并且 所述润滑剂是氢化油、硬脂酸镁或其混合物。
[0042] [14]-种用于生产药物组合物的方法，所述药物组合物是包含托格列净作为活性 成分的片剂，其中所述方法包括：
[0043] 混合添加剂和托格列净以制备粉末混合物，和
[0044] 通过直接压片由所述粉末混合物获得片剂，
[0045] 其中所述添加剂包括至少一种赋形剂。
[0046] [15][14]所述的方法，其中所述赋形剂选自由以下各项组成的组:玉米淀粉、马铃 薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、部分α淀粉、α淀粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖醇、无水磷 酸氢钙、结晶纤维素和沉淀碳酸钙。
[0047] [16][14]所述的方法，其中所述添加剂还包括至少一种崩解剂。
[0048] [17][16]所述的方法，其中所述崩解剂选自由以下各项组成的组：乙醇酸淀粉钠、 羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙 基纤维素和羟丙基淀粉。
[0049] [18][14]至[17]中任一项所述的方法，其中所述添加剂还包括至少一种润滑剂。
[0050] [19][18]所述的方法，其中所述润滑剂选自由以下各项组成的组:硬脂酸镁、硬脂 酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠和氢化油。
[0051] [20][14]至[19]中任一项所述的方法，其中所述组合物基本上不含硅酸钙。
[0052] [21][14]至[20]中任一项所述的方法，其中所述托格列净包括晶型I、晶型II、晶 型III、与乙酸钠的共晶、与乙酸钾的共晶、非晶型或其混合物。
[0053] [22][21]所述的方法，其中所述托格列净包括晶型I、晶型II、非晶型或其混合物。
[0054] [23][14]至[22]中任一项所述的方法，其中相对于所述组合物的总重量，所述活 性成分托格列净的重量比范围为2.5至40重量％。
[0055] [24][18]至[23]中任一项所述的方法，其中所述润滑剂占小于所述组合物总重量 的4.0重量％。
[0056] [25][16]至[24]中任一项所述的方法，其中所述填料占所述组合物总重量的20至 80重量％，并且所述崩解剂占所述组合物总重量的1. 〇至4.0重量％。
[0057] [26][14]至[25]中任一项所述的方法，其中所述添加剂包括乳糖水合物、结晶纤 维素、交联羧甲纤维素钠、和氢化油和/或硬脂酸镁。
[0058] [27]-种固体制剂，所述固体制剂包含托格列净(作为活性成分）、乳糖水合物、结 晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、和氢化油和/或硬脂酸镁。
[0059] [28][27]所述的固体制剂，所述固体制剂具有选自片剂、胶囊或颗粒剂的剂型。
[0060] 本领域的技术人员将理解，本发明包括以上实施方案中的任一个或两个以上的任 意组合，只要它们基于本领域那些技术人员的公知技术常识在技术上彼此一致。
[0061] 发明的有利效果
[0062] 根据本发明，提供了具有改进的崩解和溶出性能的固体制剂。此外，本发明提供了 一种具有改进的崩解和溶出性能的固体制剂，其中通过将作为所述固体制剂的添加剂的硅 酸钙的重量比调节至低水平。使用本发明的方法使得可以提供允许药物组分快速释放的固 体制剂。
[0063] 附图简述
[0064] 图1是图表，其显示对于其中片剂通过直接压片生产的情形和其中片剂通过湿法 造粒生产的情形，含有20重量％的活性成分托格列净水合物（晶型I)的片剂的硬度和溶出 时间之间的关系(试验例2)。
[0065]利用试验例8中获得的f2函数值，使用质量工程学(Taguchi方法，L18)进行因子分 析。图2是使用表6中所示的条件水平(配制条件)的因果图。
[0066]图3是图表，其显示对于通过直接压片生产的含有40重量％活性成分托格列净水 合物（晶型I)的片剂的初始产品和加速产品各自的崩解时间和压制压力之间的关系(试验 例1)0
[0067] 图4是图表，其显示对于通过湿法造粒生产的含有40重量％活性成分托格列净水 合物（晶型I)的片剂的初始产品和加速产品各自的崩解时间和压制压力之间的关系(试验 例1)0
【具体实施方式】
[0068] 本发明涉及包含托格列净作为活性成分的药物组合物，所述组合物是通过对至少 一种添加剂与托格列净的粉末混合物直接压片而获得的片剂，所述添加剂包括至少一种填 料。此外，本发明涉及生产该组合物的方法。
[0069] 如本发明中使用的，术语"托格列净"是指这样的化合物，其具有化学名称1，1_脱 水-1-C-[5_(4-乙基苯基）甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖并由式（I)表示。
[0070] [化学式2]
[0071]
[0072] 如本发明中使用的，"填料"的实例为糖(例如，乳糖，乳糖水合物，果糖，葡萄糖）， 糖醇(例如，甘露糖醇），淀粉(例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉，小麦淀粉，米淀粉，部分α淀粉、α 淀粉），纤维素(例如，结晶纤维素)和无机盐(例如，硅酸钙，无水磷酸氢钙，沉淀碳酸钙），更 具体地，玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、部分α淀粉、α淀粉、乳糖水合物、果糖、葡 萄糖、甘露糖醇、无水磷酸氢钙、结晶纤维素和沉淀碳酸钙，并且更优选地，乳糖和结晶纤维 素。
[0073]如本发明中使用的，"崩解剂"的实例为淀粉、乙醇酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤 维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羟丙基淀粉。 更优选地，这样的崩解剂例如是交联羧甲纤维素钠。
[0074] 如本发明中使用的，"润滑剂"的实例为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、 硬脂酰富马酸钠和氢化油。更优选地，这样的润滑剂例如是硬脂酸镁或氢化油。
[0075] 除了以上所述成分之外，根据本发明的固体制剂可以含有通常使用的试剂如粘合 剂、润滑剂和着色剂，或调味剂，并且还可以根据需要含有稳定剂、乳化剂、吸收促进剂 (absorbefacient)、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。固体制剂可以通过将通常 用作固体制剂的原料的成分进行组合而配制。
[0076] 如本发明中使用的，"添加剂"意图是指通常用作固体制剂的原料的成分，其实例 可以包括填料、崩解剂、润滑剂、粘合剂、润滑剂和着色剂、调味剂、稳定剂、乳化剂、吸收促 进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂。
[0077] 如本文使用的，"固体制剂"是指诸如片剂、散剂（powders)、细颗粒剂（fine granu 1 e s )、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、干糖楽;、含片、栓剂的剂型。剂型是指其最终药物产品 等的形式本身。根据本发明的固体制剂的剂型优选是胶囊剂、片剂或颗粒，并更优选是胶囊 或片剂，但可以使用其他形式，只要它们具有在药物制剂领域内通常使用的成分以及典型 形状和尺寸。
[0078] 片剂的硬度可以根据例如在制备片剂中使用的添加剂的类型或压制压力进行调 节。在形成本发明的药物组合物中使用的压制压力的范围例如为5至20kN，更具体地，为6.5 至18.5kN，并且更加具体地，为8至12kN。此外，本发明的药物组合物的片剂的硬度范围例如 为20至200N，更具体地，为30至150N，并且更加具体地，为50至100N不等。
[0079] 允许添加到药物中的着色剂都可以用于所述组合物中。待使用的调味剂可以包括 可可粉、薄荷醇、芳香粉(aromatic powder)、薄荷油、莰醇(Borneo camphor)和肉桂粉。
[0080] 当然，如何合适，这样的片剂或颗粒剂可以用糖包衣或其它合适包衣进行包衣。此 外，在生产液体制剂如糖浆或注射液中，如果合适，可以将诸如pH调节剂、溶剂和等张剂的 试剂，加上诸如增溶剂和稳定剂的试剂加入至根据本发明的化合物或其药用盐以配制所述 制剂。
[0081] 如本发明中所用的，"晶型Γ是指由式（I)表示的化合物的含一分子结晶水晶体。 该含一分子结晶水晶体被公开在X-射线粉末衍射图中具有在约3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、 16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4° 和24.4°的衍射角（20)处的峰(专利文献2)。
[0082] 如本发明中所用的，"晶型II"是指由式（I)表示的化合物的含一分子结晶水晶体。 据公开，该含一分子结晶水晶体表征为在X-射线粉末衍射图中具有在约4.0°、7.5°，10.8°、 12.7°、14.0°、14.7°、18.0°、18.8°、19.5° 和22.7° 的衍射角（2Θ)处的峰(专利文献3)。
[0083] 如本发明中所用的，"晶型III"是指由式（I)表示的化合物的丙酮-水溶剂化物晶 体。公开了该丙酮-水溶剂化物晶体在X-射线粉末衍射图中具有在约11.0°、12.3°、19.2°、 20.2°和21.6°的衍射角(2Θ)处的峰(专利文献3)。
[0084]如本发明中所用的，"与乙酸钠的共晶"是指由式（I)表示的化合物的与乙酸钠的 共晶。据公开，该与乙酸钠的共晶在X-射线粉末衍射图中具有在约4.9°、8.7°、9.3°、11.9°、 12.9°、14.7°、16.0°、17.1°、17.7°、19.6°、21.6° 和22.0° 的衍射角（2Θ)处的峰（专利文献 2)〇
[0085]如本发明中所用的，"与乙酸钾的共晶"是指由式（I)表示的化合物的与乙酸钾的 共晶。据公开，该与乙酸钾的共晶在X-射线粉末衍射图中具有在约5.0°、10.0°、10.4°、 12.4°、14.5°、15.1°、19.0°、20.1°、21.4° 和25.2°的衍射角（20)处的峰(专利文献2)。
[0086] 优选地，本发明的固体制剂中使用的托格列净选自由以下各项组成的组：晶型I， 晶型II，晶型III，与乙酸钠的共晶，与乙酸钾的共晶，非晶型或其混合物。更优选地，固体制 剂中使用的托格列净选自由以下各项组成的组：晶型I，晶型II，非晶型或其混合物。更加优 选地，所述固体制剂中使用的托格列净是晶型I。托格列净中所含晶型的比例可以通过使用 NRI测定法、固态NMR、X-射线粉末衍射法、拉曼光谱法等进行确定。
[0087] 本发明的固体制剂通过以下方式生产，即不仅混合托格列净和至少一种填料而且 还混合至少一种崩解剂和/或至少一种润滑剂，然后直接压片该混合物。此外，本发明提供 了一种用于生产固体制剂的方法，所述固体制剂包含托格列净、至少一种填料和至少一种 崩解剂和/或至少一种润滑剂，并且其通过直接压片而形成。
[0088] 如在本发明中使用的，"直接压片"是指这样的工艺，通过该工艺将粉末形式的活 性成分和添加剂进行混合并将该混合物直接压制成片剂。"湿法造粒"是指这样的工艺，其 中药物试剂和添加剂通过湿法造粒并将所述颗粒压制成片剂。所述"湿法"是指通过以下方 式生产颗粒物质的工艺，即混合药物试剂与添加剂，然后直接在粉末混合物上喷水或将其 中已溶解或分散了粘合剂的糊状水溶液置于所述粉末混合物上。
[0089] 在片剂制备中使用的压制压力可以根据片剂的成分或所需的硬度进行调节。片剂 硬度可以根据例如在制备片剂中使用的添加剂的类型或压制压力进行调节。在形成本发明 的药物组合物中使用的压制压力的范围例如为5至20kN，更具体地，为6.5至18.5kN，并且更 加具体地，为8至12kN不等。此外，本发明的药物组合物的片剂硬度的范围例如为20到200N， 更具体地，为30至150N，并且更加具体地，为50至100N不等。
[0090] 根据本发明的固体制剂的剂量可以基于症状水平、年龄、性别、体重、施用途径、盐 类型、具体疾病类型等进行选择。
[0091] 如本发明中所用的，"基本上不含硅酸钙"是指固体制剂通过直接压片生产使得所 述制剂中硅酸钙的重量比优选小于2.5%或小于2.0%，更优选小于1.75%，小于1.5 %，小 于1.25%，小于1.0%，或小于0.75%。
[0092] 在本发明的一个非限制性的实施方案中，优选但不限于，固体制剂基本上不仅不 含硅酸钙，而且不含轻质硅酸酐、水合二氧化硅、硅酸钙、氢氧化镁-铝氢氧化物共沉淀物、 合成硅酸铝、合成水滑石或硅酸铝镁。
[0093] 如本发明中使用的，"重量比"是指将活性成分或添加剂的重量与药物制剂的总重 量相比的比率。
[0094] 在本发明的一个实施方案中，固体制剂中托格列净的重量比优选，但不限于，在 1.0重量％至80重量％，1.0重量％至70重量％，1.0重量％至60重量％，1.0重量％至50重 量％，2.5重量％至40重量％，10重量％至40重量％或20重量％至40重量％的范围内。所述 制剂可以通过使用托格列净水合物制备，并且在那种情况下，托格列净的重量比基于包含 在所述水合物中的托格列净的重量进行计算。
[0095]从防止压片缺陷的角度，固体制剂中托格列净的重量比优选，但不限于，为60重 量％以下，50重量％以下，40重量％以下，30重量％以下或20重量％以下。此外，该比率优 选，但不限于，1 .〇重量％以上，2.5重量％以上或5.0重量％以上。
[0096] 在本发明的一个实施方案中，固体制剂中填料的重量比优选，但不限于，在5.0重 量％至95重量％，10重量％至90重量％，15重量％至85重量％或20重量％至80重量％的范 围内。
[0097] 在本发明的一个实施方案中，固体制剂中乳糖水合物和结晶纤维素的总重量比优 选，但不限于，在5.0重量％至95重量％，10重量％至90重量％，15重量％至85重量％或20重 量％至80重量％的范围内。
[0098]在本发明的一个实施方案中，固体制剂中崩解剂的重量比优选，但不限于，为50重 量％以下，30重量％以下，20重量％以下，10重量％以下，8.0重量％以下，6.0重量％以下， 4.0重量％以下，2.0重量％以下或1.0重量％以下。
[0099] 在本发明的一个实施方案中，固体制剂中交联羧甲基纤维素的重量比优选，但不 限于，为10重量％以下，8.0重量％以下，6.0重量％以下，4.0重量％以下，2.0重量％以下或 1.0重量％以下。此外，该比率优选，但不限于，为至少0.1重量％或至少0.5重量％。
[0100] 在本发明的一个实施方案中，固体制剂中润滑剂的重量比优选，但不限于，为小于 20重量％，小于10重量％，小于8.0重量％，小于6.0重量％，小于5.0重量％，小于4.0重 量％，小于3.0重量％或小于2.0重量％。此外，该比率优选但不限于为至少0.1重量％，至少 0.5重量％或至少1.0重量％。
[0101] 在本发明的一个实施方案中，固体制剂中氢化油和硬脂酸镁的总重量比优选，但 不限于，为小于10重量％，小于8.0重量％，小于6.0重量％，小于5.0重量％，小于4.5重 量％，小于4.0重量％，小于3.5重量％，小于3.0重量％或小于2.5重量％。此外，该比率优 选，但不限于，为至少0.1重量％，至少0.5重量％，至少1.0重量％或至少1.5重量％。
[0102] 本发明的一个非限制性实施方式提供一种片剂，其含有重量比为20%的活性成分 托格列净、重量比为55%的乳糖水合物、重量比为20%的结晶纤维素、重量比为2%交联羧 甲纤维素钠以及重量比共计为3%的氢化油和硬脂酸镁。
[0103] 当术语"和/或"在本说明书中在表达添加剂的组合的情况下使用时，该术语是指 "和"与"或"的任何可能组合。更具体地，例如，表述"填料、崩解剂和/或润滑剂"是指以下添 加剂的变化：（a)填料，（b)崩解剂，（c)润滑剂，（d)填料和崩解剂，（e)填料和润滑剂，（f)崩 解剂和润滑剂，以及(g)填料、崩解剂和润滑剂。
[0104] 本领域的技术人员将理解的是，本发明包括上述实施方案中的任一个或两个以上 的任意组合，只要它们基于本领域技术人员的公知技术常识彼此在技术上相一致。
[0105] 所引用的现有技术文献以其整体通过引用结合于本文中。
[0106] 实施例
[0107] 比较例1 (湿法造粒，托格列净水合物浓度=40 % )
[0108]按照表1所示的配方和用量，将托格列净水合物（晶型I)、乳糖水合物、结晶纤维 素、低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素在研钵中充分混合，然后将3.5g净化水加入到混 合物中以生产湿颗粒。使所述颗粒通过710μπι网眼的筛网，并随后在温度为50°C的烘箱中干 燥4小时。接着，将干燥的颗粒在一个塑料袋(poly bag)中与硬脂酸镁混合。所得混合物使 用压片机以5001^匕10001^厂15001^€和20001^抒勺压制压力的每一个进行压片以形成扁平 片剂(直径:7.5mm，片剂重量:200mg)。在压制压力500kgf和lOOOkgf下观察到粘着。在压制 压力1500kgf和2000kgf下观察到轻微粘着。
[0109] [表 1]
[0110] 表1:配方和用量
[0111]
[0112] 实施例1 (直接压片，托格列净水合物浓度=40% )
[0113] 根据表2中所示的配方和用量，将托格列净水合物（晶型I)、乳糖水合物、结晶纤维 素和低取代羟丙基纤维素在V-型混合机中充分混合，并且加入硬脂酸镁并再次混合，得到 粉末共混物。将该粉末共混物使用压片机以5001^匕10001^厂15001^€和20001^€的压制压 力的每一个进行压片以形成扁平片剂(直径:7.5mm，片剂重量:200mg)。在所述压力每一个 下都观察到粘着。
[0114] [表 2]
[0115] 表2:配方和用量
[0116]
[0117] 试验例1(比较例1和实施例1的崩解试验和片剂硬度测量的结果)
[0118] 崩解试验和片剂硬度测量在比较例1和实施例1中获得的片剂上进行。表3显示了 结果。在片剂的硬度方面，两个实施例之间几乎没有观察到差异。然而，比较例1中的崩解时 间为14.5至20.6分钟，而实施例1中的崩解时间为5.2至9.6分钟。该结果证实，在含有40重 量％托格列净水合物（晶型I)的固体药物的生产中，通过直接压片生产的片剂比通过湿法 造粒制备的片剂具有更短的崩解时间，尽管它们具有相同水平的片剂硬度。
[0119] [表 3-1]
[0120]表3-1:崩解试验结果(未包衣片剂）
[0121]
[0122] *l:n = 3,在〃 ±〃之后的数值是标准偏差
[0123] [表 3-2]
[0124] 表3-2:片剂硬度试验结果(未包衣片剂）
[0125]
[0126] *2:n = 3,在〃 ±〃之后的数值是标准偏差。
[0127] 为了评价加速条件(苛刻条件)对于在比较例1和实施例1中获得的片剂的影响，利 用通过在40°C_75%RH下储存所述片剂4h并随后在60°C下储存另外2h而制备的样品进行崩 解试验。结果示于表3-3、3-4以及图3和4。该结果表明，加速的产品的崩解时间可能在比较 例1和实施例1中都增加。所述药物物质是低熔点化合物，并且因此推断片剂中的药物物质 的部分即使在不高于所述物质的熔点的温度下在储存期间熔化，导致崩解延迟。
[0128] [表 3-3]
[0129] 表3-3:崩解试验结果(初始的）
[0130:
[0131] *l:n = 3,在〃 ±〃之后的数值是标准偏差。
[0132] [表 3-4]
[0133] 表3-4:崩解试验结果(加速的）
[0134]
[0135] *2:n = 3,在〃 ±〃之后的数值是标准偏差。
[0136] 比较例2(湿法造粒，托格列净水合物浓度=20 % )
[0137] 根据表4中所示的配方和用量，将托格列净水合物（晶型I)、乳糖水合物、结晶纤维 素、低取代羟丙基纤维素和羟丙基纤维素在研钵中充分混合，然后将5.0g净化水添加至混 合物中以生产湿颗粒。使所述颗粒通过710μπι网眼的筛网，然后在50°C的温度下在烘箱中干 燥4小时。随后，将干燥的颗粒与硬脂酸镁在塑料袋中混合。所得的混合物用压片机以 3001^厂5001^厂10001^€和15001^€的压制压力的每一个进行压片以形成扁平片剂(直径：7.5_，片剂重量:200mg)。在所述压力的任一个下都没有观察到粘着。
[0138] [表 4]
[0139] 表4:配方和用量
[0140]
[0141] 实施例2 (直接压片，托格列净水合物浓度= 20%)
[0142] 根据表5中所示的配方和用量，将托格列净水合物（晶型I)、乳糖水合物、结晶纤维 素和低取代羟丙基纤维素在V形混合机中充分混合，并且加入硬脂酸镁并再次混合，得到粉 末共混物。将所述粉末共混物使用压片机以500kgf、1000kgf和1500kgf的压制压力中的每 一个进行压片以形成扁平片剂(直径:7.5mm，片剂重量:200mg)。在所述压力的任一个下都 没有观察到粘着。
[0143] [表 5]
[0144] 表5:配方和用量
[0145]
[0146] 试验例2(在比较例2和实施例2上的崩解试验和片剂硬度测量的结果)
[0147] 在比较例2和实施例2中获得的片剂上实施崩解试验和片剂硬度测量。表6显示了 结果。在比较例2中崩解时间范围为1.5至17.5分钟，而在实施例2中其范围为0.7到2.7分 钟。在比较例2中片剂硬度范围为81.7至190.7N，而在实施例2中其范围为94.4至136.3N。由 于该两个实施例的片剂硬度不同，所以将硬度和崩解时间的关系在所述两种生产方法之间 进行比较。这显示在图1中。结果证实，在相同硬度下，通过直接压片生产的片剂的崩解时间 比通过湿法造粒生产的片剂的崩解时间显著更短。
[0148] [表 6-1]
[0149] 表6-1:崩解试验结果(未包衣片剂）
[0150]
[0151] *l:n = 3,在〃 ±〃之后的数值是标准偏差。
[0152] [表 6-2]
[0153]表6-2:片剂硬度试验结果(未包衣片剂）
[0154：
[0155] *2:n = 3,在〃 ±〃之后的数值是标准偏差。
[0156] 实施例3~9(直接压片:考察配方的影响，药物物质浓度= 20%)
[0157] 改变配方中崩解剂和润滑剂的用量，其通常已知影响药物制剂的崩解性质，以评 价对崩解时间的影响。在下面的实施例中，通过调节托格列净水合物(晶型I)的用量制备药 物以使活性成分托格列净按照表中显示的量被包含。在该工艺中，由于水合的水所致托格 列净水合物的重量比增大，通过调节乳糖水合物的重量比进行调节，以使总重量比为 100%〇
[0158] 根据表7中显示的配方和用量，将托格列净水合物（晶型I)、乳糖水合物、结晶纤维 素和交联羧甲纤维素钠在转鼓式混合机中充分混合，随后加入氢化油和硬脂酸镁，并再次 混合，获得粉末共混物。将该粉末共混物使用旋转式压片机在压制压力6kN、8kN、10kN、12kN 和14kN的每一个下压片而形成R片剂(直径:6.0mm，片剂重量：100mg)。缺陷如粘着和粉状片 剂表面在所述压力的任一个下都没有观察到。
[0159] [表 7-1]
[0160] 表 7-1:配方
[0161]
[0162] [表 7-2]
[0163] 表 7-2:用量
[0164]
[0165] 试验例3(对实施例3至9的崩解试验和片剂硬度测量的结果)
[0166] 在实施例3至9中获得的片剂上实施崩解试验和片剂硬度测量。表8显示了结果。在 硬度方面，尽管配方不同，但片剂之间没有观察到大的差异。崩解时间在所述实施例的任一 个中都在5分钟内，这证实所述片剂快速崩解。特别地，看到利用其中润滑剂（即，氢化油和 硬脂酸镁)的总重量比小于4.0重量％的配方生产的片剂(实施例3、4、5、6和8)，比利用其中 润滑剂的总重量比为4.0重量％以上的配方的片剂(实施例7和9)更快崩解，尽管前者的片 剂硬度高于后者。
[0167] [表 8-1]
[0168] 表8-1:崩解试验结果(未包衣片剂）
[0169]
[0170] *1 :n = 6,单位=min;目标时间=在5min内；在"土"之后的数值是标准偏差。
[0171] [表 8-2]
[0172] 表8-2:片剂硬度结果(未包衣片剂）
[0173]
[0174] *1 :n = 20;单位=N，目标= 50N以上;在"土"之后的数值是标准偏差。
[0175] 试验例4(实施例3至9的溶出试验结果)
[0176] 对在实施例3至9中在10kN的压制压力下获得的片剂进行溶出试验。表9显示了结 果。在所有这些实施例中，证实85%以上的托格列净在15分钟内溶出并且药物组分快速释 放。
[0177] [表 9]
[0178] 表9:溶出试验结果
[0179]
[0180] *1 :n = 6;目标=至少85%在15min内溶出；在"土"之后的数值是标准偏差。
[0181] 实施例3A(直接压片:考察加速对溶出性质的影响，药物物质浓度=20 % )
[0182] 为了评价加速对在15min内的溶出速率的影响，根据表9-1和9-2中现实的配方和 用量(配方与实施例3的相同），将托格列净水合物(晶型I)、乳糖水合物、结晶纤维素和交联 羧甲纤维素钠在转鼓式混合机中充分混合，随后加入氢化油和硬脂酸镁，并再次混合，获得 粉末共混物。调节使用的托格列净水合物(晶型I)的用量，以使活性成分托格列净以表中所 示的量被包含。在该工艺中，由于水合的水所致，托格列净水合物的重量比的增加通过调节 乳糖水合物的重量比进行调节，以使总重量比为100%。将粉末共混物使用旋转式压片机在 压制压力10kN、14kN和18kN的每一个下压片而形成R片剂(直径，6 · 0mm;片剂重量，100mg)。 在所述压力的任一个下都没有观察到粘着。
[0183] [表 9-1]
[0184] 表9-1:配方（％ )
[0185]
[0186] [表 9-2]
[0187] 表 9-2:用量
[0188]
[0189] 试验例4A(实施例3A的溶出试验结果)
[0190] 将在实施例3A中在10kN、14kN或18kN的压制压力下获得的片剂在密封容器中在40 °C、75%RH下储存1或3个月以进行溶出试验。结果如表9-4中所示。在所有的样品中，证实 85 %以上的托格列净在15分钟内溶出并且药物成分快速释放。
[0191] [表 9-3]
[0192] 表9-3:溶出试验结果(在15min内的溶出速率）
[0193]
[0194] *1:单位=% ;n = 3;目标=在15min内至少85%溶出；在"土"之后的数值是标准偏 差。
[0195] 实施例10至12(直接压片:考察药物物质晶型的影响，药物物质浓度=20 % )
[0196] 片剂生产中使用的托格列净水合物含有三种晶型：晶型I、晶型II和非晶型。片剂 通过使用三种类型的药物物质生产，其各自以较高的比例含有所述晶型之一，以评价对崩 解时间和片剂硬度的影响。在生产以下实施例中的药物中，调节托格列净水合物(晶型I，晶 型II和非晶型）的用量，以使活性成分托格列净以表中所示的量被包含。在该工艺中，由于 水合的水所致，托格列净水合物的重量比的增加通过调节乳糖水合物的重量比进行调节， 以使总重量比为100 %。
[0197] 根据表10中所示的配方和用量，将托格列净水合物、乳糖水合物、结晶纤维素和交 联羧甲纤维素钠在转鼓式混合机充分混合，随后加入氢化油和硬脂酸镁，并再次混合，获得 粉末共混物。将所述粉末共混物使用旋转式压片机在压制压力6kN、8kN、10kN、12kr^P14kN 的每一个下压片而形成R片剂(直径，6.0mm;片剂重量，100mg)。在所述压力的任一个下都没 有观察到粘着。
[0198] [表 10-1]
[0199] 表10-1:使用的药物物质中晶型的比例
[0200]
[0201] [表 10-2]
[0202] 表10-2:配方和用量:实施例10-12中共同使用的
[0203]
[0204] 试验例5 (实施例10至12的溶出试验和片剂硬度测量的结果)
[0205]对在实施例10至12中获得的片剂进行溶出试验和片剂硬度测量。表11显示了结 果。在硬度方面，尽管配方存在差异，但在这些片剂之间没有观察到大的差异，证实在所述 实施例的任一个中崩解时间都在5分钟内，并且这些片剂都快速崩解。
[0206] [表 1H]
[0207] 衷11-1:崩解试验结果（未包衣片剂）
[0208:
[0209] *1 :n = 6,单位=min;目标时间=在5min内；在"土"之后的数值是标准偏差。
[0210][表 11-2]
[0211] 表11-2:片剂硬度结果(未包衣片剂）
[0212]
[0213] *l:n = 20;单位=N;目标=至少50N;在"土"之后的数值是标准偏差。
[0214]比较例3(使用专利文献中的信息作为指导制备的试验制剂)
[0215]如试验例1中所述，结果表明，含有托格列净(其晶形I具有的熔点为约7ΓΟ的固 体制剂，在特定对低熔点化合物的配方中具有问题，即片剂崩解延迟。因此，本发明的发明 人尝试通过将托格列净水合物（晶型I)与硅酸钙混合(参考"【背景技术】"中描述的专利文献） 来解决配方中的可能问题。根据表12中显示的配方和用量，将托格列净水合物（晶型I)、乳 糖水合物、结晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硅酸钙在V形混合机中充分混合，并加入硬脂 酸镁、滑石和氢化油，并再次混合，获得粉末共混物。调节托格列净水合物（晶型I)的用量， 使得活性成分托格列净以表中所示的量被包含。在该工艺中，由于水合的水所致，托格列净 水合物的重量比的增加通过调节乳糖水合物的重量比进行调节，以使总重量比为100%。将 所述粉末共混物使用单个压片机在lOOOkgf·的压力下进行压片而形成R片剂(直径，6mm;片 剂重量，l〇〇mg)。在评价处理(片剂重量变化）、粘着和开裂中没有观察到压片缺陷。
[0216] [表 12]
[0217] 表12:配方和用量
[0218]
[0219] 试验例6(比较例3的溶出试验结果)
[0220]关于在比较例3中获得的片剂，对初始产品和通过将初始产品在50 °C -75 % RH下储 存2周而获得的加速产品进行溶出试验。此外，初始产品和加速产品的f 2函数由在5、10、15 和20分钟内的溶出速率进行计算，其中在速率中出现最大的变化(如果f 2函数为50以上，则 将加速前后的样品视为在溶出性质上相当）。结果显示在表13中。对于初始产品的85%溶出 的时间为9.3分钟，这证实了药物组分的快速溶出。另一方面，对于加速产品的85 %溶出的 时间为39.4分钟，这证实了所述加速导致在这种配方的片剂中大的溶出延迟。
[0221] [表 13]
[0222] 表13:溶出试验结果
[0223]
[0224] 样品1至18(用于考察溶出延迟的原因的配方)
[0225] 根据表14和15中所示的配方和用量，将托格列净水合物（晶型I)、乳糖水合物、结 晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硅酸钙在V形混合机中充分混合，并且加入硬脂酸镁、滑石 和氢化油，并再次混合，得到粉末共混物。调节托格列净水合物(晶型I)的用量，以使活性成 分托格列净以表中所示的量被包含。在该工艺中，由于水合的水所致，托格列净水合物的重 量比的增加通过调节乳糖水合物的重量比进行调节，以使总重量比为100%。将所述粉末混 合物使用单个压片机在lOOOkgf的压力下进行压片而形成R片剂（直径，6mm;片剂重量， lOOmg)。在评价处理(片剂重量变化）、粘着和开裂中没有观察到压片缺陷。
[0226] [表 14-1]
[0227] 表 14-1:配方（％ )
[0228]
[0229] [表 14-2]
[0230] 表 14-2:配方（％ )
[0231]
[0232] [表 15-1]
[0233] 表 15-1:用量(g)
[0234]
[0235] [表 15-2]
[0236] 表 15-2:用量(g)
[0237]
[0238] 试验例7(样品1至18的溶出试验结果)
[0239] 关于样品1至18的片剂，对初始产品和通过将初始产品在50 °C -7 5 % RH下储存2周 而获得的加速产品进行溶出试验。此外，初始产品和加速产品的f 2函数由在5、10、15和20分 钟内的溶出速率进行计算，其中在所述速率中出现最大的变化。结果显示在表16中。初始产 品的85 %溶出的时间范围为7.4至12.1分钟，这证实了药物组分的快速溶出。另一方面，加 速产品的85%溶出的时间范围为8.1至38.11分钟。对于样品6、9、15和18,用于85%溶出的 溶出时间超过15分钟。这证实了所述配方在加速条件下具有大的溶出延迟。
[0240] [表 16-1]
[0241] 表16-1:用于85%药物组分溶出的时间(min)
[0242]
[0243] [表 16-2]
[0244] 表16-2:用于85%药物组分溶出的时间(min)
[0245]
[0246] *l:n = 3;目标=在15min内至少85%溶出。
[0247] 试验例8
[0248] 使用试验例7中获得的f2函数，利用质量工程学（Taguchi方法，正交矩阵L18:2X 37)进行因子分析以说明溶出延迟的原因。条件水平(配方条件）显示在表17中并且因果图 显示在图2中。图2显示SN比率(f2值）随着所述水平从C1进行至C3而减小。这表明f2值随着 硅酸钙增加而降低，这表明在加速后硅酸钙影响溶出延迟。
[0249] [表 17-1]
[0250] 表17-1:分析因子和条件水平
[0251] Luzdzj L 衣"-Z」
[0253] 表17-2:比较例4至21的分配表
[0254]
[0255][参考例1]崩解试验方法
[0256] 使用（Toyama Sangy 〇 Co ·的）崩解试验仪，根据日本药典（Japane s e Pharmacopoeia)中所述的程序，在指定量的片剂上进行试验，以确定对于每个片剂的溶出 时间。试验液体是温度为37±2°C的水。根据所获得的测量结果，计算平均值和标准偏差。
[0257] [参考例2]片剂硬度测量方法
[0258] 使用(Pharma Test Co.的）片剂硬度测试仪，在指定量的片剂上进行试验，以确定 每个片剂的硬度。根据所获得的测量结果，计算平均值和标准偏差。
[0259] [溶出试验方法]
[0260] 在以下条件下，使用(Hanson Co.的）溶出测试仪对一定量的片剂确定溶出时间。 试验液体是水(900mL，37 ± 2°C )。桨叶旋转设定为50rpm并且取样时间设定为2、5、10、15、 20、30和60分钟。所获得的样品通过使用高效液相色谱法进行分析。
[0261] [F2函数计算方法]
[0262] 根据以下公式，计算f2函数。将在5、10、15和20分钟(其中速率发生最大的变化)的 溶出速率用于所述公式中，从而评价初始和加速片剂的曲线的相似性。
[0263] [公式 1]
[0264]
[0265] 工业实用性
[0266] 使用本发明的方法使得可以提供允许药物组分快速释放的固体制剂。
【主权项】
1. 一种用于生产药物组合物的方法，所述药物组合物是包含托格列净作为活性成分的 片剂，其中所述方法包括： 混合添加剂和托格列净以制备粉末混合物，和 通过直接压片由所述粉末混合物获得片剂， 其中所述添加剂包括至少一种填料。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述填料选自由以下各项组成的组:玉米淀粉、马 铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、部分α淀粉、α淀粉、乳糖水合物、果糖、葡萄糖、甘露糖醇、无水 磷酸氢钙、结晶纤维素和沉淀碳酸钙。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中所述添加剂还包括至少一种崩解剂。4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述崩解剂选自由以下各项组成的组：乙醇酸淀粉 钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代 羟丙基纤维素和羟丙基淀粉。5. 根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述添加剂还包括至少一种润滑剂。6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述润滑剂选自由以下各项组成的组:硬脂酸镁、 硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠和氢化油。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述组合物基本上不含硅酸钙。8. 根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述托格列净包括晶型I、晶型II、晶 型III、与乙酸钠的共晶、与乙酸钾的共晶、非晶型或其混合物。9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述托格列净包括晶型I、晶型II、非晶型或其混合 物。10. 根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中相对于所述组合物的总重量，所述活 性成分托格列净的重量比范围为2.5至40重量％。11. 根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中所述润滑剂的重量比范围为小于所 述组合物总重量的4.0重量％。12. 根据权利要求3至11中任一项所述的方法，其中所述填料的重量比范围为所述组合 物总重量的20至80重量％，并且所述崩解剂的重量比范围为所述组合物总重量的1.0至4.0 重量％。13. 根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述添加剂包括乳糖水合物、结晶 纤维素、交联羧甲纤维素钠和氢化油和/或硬脂酸镁。14. 一种药物组合物，所述药物组合物是通过根据权利要求1至13中任一项所述的方法 生产的片剂。15. -种固体制剂，所述固体制剂包含作为活性成分的托格列净、乳糖水合物、结晶纤 维素、交联羧甲纤维素钠和氢化油和/或硬脂酸镁。
【文档编号】A61K31/7048GK105828826SQ201480070348
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年12月26日
【发明人】和田健太, 平山智章, 酒井宪, 酒井宪一, 吉村志保
【申请人】中外制药株式会社