用于制备诊断组合物的方法和试剂的利记博彩app
【专利说明】用于制备诊断组合物的方法和试剂 发明领域
[0001] 本发明涉及使X射线造影介质的个体剂量给药容易。更具体地讲，本发明涉及新稀 释介质和使用所述介质用于混合浓缩X射线造影介质从而得到等渗注射剂的方法。还提供 用于进行该新方法的试剂盒和系统。
[0002] 发明背景
[0003] 所有的诊断成像基于从体内不同结构获得不同信号水平，从而这些结构能被看 见。因此例如在X射线成像中，对于欲在图像中可见的给定身体结构，该结构对X射线的衰减 必须不同于周围组织。身体结构与其周围之间的信号差异常常称作对比度，且许多努力致 力于增强诊断成像中对比度的手段，因为在关注的身体结构或区域与其周围之间的对比度 或清晰度越强，图像的醒目性或质量越高且它们对于医生进行诊断的价值越高。而且，对比 度越强，在成像过程中可见的身体结构越小，即提高对比度能导致改进的可辨别的空间分 辨率和醒目性。
[0004] 在例如X射线的技术中，用于提高诊断质量因素的一种方法为将作为造影介质配 制的对比增强材料引入到被成像的身体区域中。因此对于X射线，早先的造影剂例子为不溶 性无机钡盐，其增强在它们分布的身体区域中的X射线衰减。最近50年来，X射线造影剂的领 域已经被可溶性含碘化合物主导。包含碘化造影剂的市售造影介质(CM)通常分为离子型单 体例如泛影葡胺(Gastrografen?)、离子型二聚体例如碘克沙酸盐(Hexabrix?)、非离子型 单体例如碘海醇（Omnipaque?)、碘帕醇（Isovue?)、碘美普尔（Iomeron?)和非离子型二聚 体碘克沙醇(Visipaque?)。碘化X射线造影介质的临床安全性在最近几十年来通过新试剂 的开发不断被提高;从离子型单体（Isopaque?)到非离子型单体(例如Omnipaque?)和非离 子型二聚体(例如Visipaque?)。但是，即使目前在市场上的高精制X射线造影介质也表现出 低程度的不期望的临床副作用，例如造影剂诱导的肾病(CIN)、不良心脏事件和迟发性不良 反应(DARs)。因此，对新的和更安全的、尤其是关于其中涉及有这些高风险副作用的患者的 诊断调查的X射线造影介质有临床需要。通常X射线造影介质的一个期望的特征为高碘含 量，常常以毫克碘每毫升来测量，例如270-400mg I/ml。但是，为了降低不良事件的风险，尤 其在敏感受试者中，为了提高患者的安全性并为了降低成本，现在需要降低给药到经受X射 线检查的患者的X射线造影介质的量。同时，当需要时，需要提供更高碘浓度的造影介质。因 此，需要供应各种浓度的患者友好型X射线造影介质。
[0005] 与冠状动脉介入的扩张能力一致，冠状动脉造影过程的量持续增加。在冠状动脉 造影中，冠状动脉中的血液理想地应该完全被推注的碘化射线照相的造影剂置换以使射线 照相的衰减最大化且因此优化诊断成像。当造影介质置换血液时，造影介质分子引起冠状 血管中的化学毒性和渗透作用且也改变电解质浓度、粘度和氧张力。这些变化可以影响收 缩力和心律以及引起心室纤颤(VF)。造影介质选择性地注射到冠状动脉中引起区域性电生 理学和血液动力学效应。严重的室性心律失常以及心脏机能降低为已知的可能与造影介质 有关的冠状动脉造影的并发症。
[0006] Nycomed AS(现在的GE Healthcare AS)的W0 91/13636和W0 90/11094两者涉及X 射线造影介质及其包含不同盐的制剂。在该文献中还对包含盐(主要为NaCl)的X射线造影 剂制剂的优点进行了很多研究。特别相关的为Chai等(Acta.Radiol.2004，ll，583-593)的 研究，其中表明含19mM NaCl和0.3mM CaCl2的碘克沙醇制剂表现出比单独的碘克沙醇频率 低的心室纤颤。
[0007] GE Healthcare AS的W0 2009/008734公开一类新的化合物及其作为X射线造影剂 的用途。该化合物为含有两个连接的碘化苯基基团的二聚体。连接这两个碘化苯基基团的 桥为被1-6个-OH或0CH 3基团任选取代的直链C3-C8亚烷基链。化合物的范围由本申请的通式 (I)涵盖且提及许多具体化合物。落入式I范围内的化合物I，一种称为Ioforminol的特定二 聚体X射线造影剂，业已被申请人发现具有有利的性能：
[0008]
[0009] 化合物1:5-[甲酰基-[3-[甲酰基-[3,5_二(2,3_二羟基丙基氨基甲酰基)-2,4,6_ 三碘苯基]氨基]-2-羟基丙基]氨基]-N，^-二(2,3-二羟基丙基)-2,4，6_三碘苯-1，3-二甲 酰胺。
[0010] 需要原位提供各种浓度的患者友好型X射线造影介质。
[0011] 发明概述
[0012] 本文中公开了用于原位供应用户限定浓度的造影介质的新过程、系统和赋形剂溶 液。根据本发明的实施方案的自动化过程提供了改进的用户安全性、灵活性和用户友好性。
[0013] 在一方面中，提供了水性赋形剂溶液，所述溶液包含钠离子和钙离子，其中所述赋 形剂溶液适合用于稀释包含造影剂的诊断组合物。
[0014] 在另一方面中，提供了试剂盒，所述试剂盒包括在第一容器中的根据本发明的一 方面的水性赋形剂溶液;在第二容器中的包含造影剂的诊断组合物;和用户指导手册。
[0015] 在第三方面中，提供了用于稀释包含造影剂的诊断组合物的方法，所述方法包括：
[0016] i)为患者确定所期望的剂量数量和剂量浓度；
[0017] ii)基于所期望的剂量数量和剂量浓度来计算诊断组合物的所需量和根据本发明 一方面的水性赋形剂溶液的所需量；
[0018] iii)将所需量的诊断组合物递送到混合室;和 [0019] iv)将所需量的赋形剂溶液递送到混合室。
[0020]在本发明的其他方面中，提供了用于生产根据本发明的一方面的水性赋形剂溶液 的方法;诊断方法以及体内成像检测的方法。
[0021 ] 发明详述
[0022] 在将造影剂给予患者的诊断成像过程中，期望的是，所用的造影剂的量可以基于 个体患者来调节。因此，可以得到最适合该个体的造影剂浓度和注射体积。影响任何患者的 正确浓度和注射体积的因素可以取决于例如患者的检查类型、年龄、重量或身体健康。
[0023] 本发明的方面提供了用于原位产生用户限定浓度的造影介质的新过程、系统和赋 形剂溶液。因此，造影剂可以以一个更高的浓度来制造，且用户（医院/医生）可以只在使用 之前稀释到希望的浓度。但是，该溶液的等渗性在整个浓度范围得以保持。
[0024] 等渗性-在混合溶液与人血液之后，如果没有发生净水迀移穿过血细胞膜，则该溶 液与人血衆是等渗的。这意味着测得的该溶液的同渗质量摩尔浓度(osmolality)与人血衆 的同渗质量摩尔浓度（约为290m0smo 1 /kg水)相等。这是任何胃肠外药物制剂的目标，如果 注射体积相对大(通常> 1 〇ml)且如果注射速度快，该目标更重要。
[0025] 因此，在本发明的第一方面中提供了水性赋形剂溶液，所述溶液包含钠离子和钙 离子，其中所述赋形剂溶液适合用于稀释包含造影剂的诊断组合物。在某些实施方案中，所 述水性赋形剂溶液包含药学上可接受的载体，优选纯水。
[0026] 在某些实施方案中，所述水性赋形剂溶液包含约100-140mM的钠离子浓度和约 0.8-1.2mM的钙离子浓度。
[0027] 在一个优选的实施方案中，所述赋形剂溶液包含约110-130mM之间的钠离子浓度。 在一个更优选的实施方案中，所述赋形剂溶液包含约115_125mM之间的钠离子浓度。在一个 最优选的实施方案中，所述赋形剂溶液包含约119mM的钠离子浓度。
[0028] 在一个优选的实施方案中，所述赋形剂溶液包含约0.9-1. ImM之间的钙离子浓度。 在一个更优选的实施方案中，所述赋形剂溶液包含约1