巯基化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用

巯基化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药领域，特别是设及琉基化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应 用。
【背景技术】
[0002] 琉基又称氨硫基，是由一个硫原子和一个氨原子相连组成的一价原子团，具有臭 味，弱酸性、易被氧化。琉基化合物具有广泛的用途，如农药或其他药物合成的中间体、解毒 剂、橡胶硫化促进剂等。
[0003] 肿瘤是指机体在各种致瘤因子长期作用下，局部组织的细胞基因表达调控异常， 从而失去了对细胞生长的正常调控，导致变异细胞过度生殖而形成的新生物。恶性肿瘤是 指W不可控制的恶性细胞生长和扩散，W及组织浸润为特征的疾病。常见如:肺癌、白血病、 骨肉瘤、肝肿瘤等等都属于恶性肿瘤。
[0004] 恶性肿瘤是一类严重威胁人类生命健康的严重恶性疾病，对于肿瘤，目前国内外 尚无特效药，市场上销售的抗肿瘤药物多数为结构确定合成药物，它们在杀灭肿瘤细胞的 同时对增殖旺盛的上皮细胞，如骨髓细胞、消化道黏膜上皮细胞等均具有严重损伤，对机体 重要器官，如屯、、肺、肾、神经系统等也有一定毒性。

【发明内容】

[0005] 鉴于W上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供琉基化合物在制备治疗恶 性肿瘤药物中的应用，用于解决现有技术中存在的诸多问题。
[0006] 为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供琉基化合物在制备治疗恶性肿瘤药 物中的应用。
[0007] 优选地，所述琉基化合物中至少含有两个琉基。
[000引进一步优选地，所述琉基化合物选自二琉基丙酸、二琉基丙横酸、二琉基下二酸、 二琉基丙醇、二琉基班巧酸、=琉基均=嗦及上述化合物的盐或醋中的一种或多种。
[0009] 更进一步优选地，所述琉基化合物选自2，3-二琉基下二酸或其盐或醋。
[0010] 优选地，所述恶性肿瘤包括肺癌、乳腺癌、食道癌、肝癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、 肾癌、骨癌、绒毛膜上皮癌，黑色素细胞瘤，各种血液系统肿瘤、神经系统肿瘤。
[0011] 本发明所述琉基化合物是W化合物中的琉基作为主要官能团起到治疗恶性肿瘤 作用的，因此，所述琉基化合物不包括临床应用的或已知的含有琉基的抗癌药物，如琉嚷岭 等。
[0012] 为实现上述目的及其他相关目的，本发明还提供一种治疗恶性肿瘤的组合物，至 少包括所述琉基化合物。
[0013] 优选地，所述治疗恶性肿瘤的组合物还包括琉嚷岭、硫鸟嚷岭、紫杉醇、多西紫杉 醇、甲氨蝶岭、氣尿喀晚、卡培他滨、吉西他滨、环憐酷胺中的一种或多种。
[0014] 本发明中，琉基化合物与其他抗癌药物的用量比例可W根据需要调整。
[0015] 本发明所述治疗恶性肿瘤的组合物，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学 的常规技术制成的制剂。
[0016] 优选地，所述治疗恶性肿瘤的组合物的剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠 溶衣片剂、滴丸剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、 粉剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
[0017] 进一步优选地，本发明的制剂是日服剂型，如:胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、 膏剂等。
[0018] 最优选的，本发明的制剂为胶囊剂。
[0019] 如上所述，本发明所述琉基化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用，具有W下 有益效果：
[0020] 试验证明，所述琉基化合物在治疗多种恶性肿瘤中具有显著疗效，与其他常规抗 癌药物复方使用，更可W显著减轻恶性肿瘤患者的病情，缓解临床症状，减轻痛苦，提高生 存质量，延长生命。琉基化合物与传统治疗恶性肿瘤的药物比较，具有效果更好更快，毒副 作用很小，使用方便，价格便宜，可W长期使用。
【具体实施方式】
[0021] W下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书 所掲露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可W通过另外不同的具体实 施方式加 W实施或应用，本说明书中的各项细节也可W基于不同观点与应用，在没有背离 本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0022] 须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或 装置;所有压力值和范围都是指绝对压力。
[0023] 此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后 还可W存在其他方法步骤或在运些明确提到的步骤之间还可W插入其他方法步骤，除非另 有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在 所述组合设备/装置前后还可W存在其他设备/装置或在运些明确提到的两个设备/装置之 间还可W插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为 鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范 围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的 范畴。
[0024] 试验例1动物体内试验
[0025] W二琉下二酸钢为试验药物，进行动物体内试验。
[00%]用S180瘤苗接种于小鼠腹腔制成腹水癌模型，接种后次日腹腔给药，0.2ml/次/ 只，一天一次，并设环憐酷胺（CTX)及生理盐水对照组（二琉下二酸钢剂量按30mg/Kg/次/ 只)。
[0027] 表1 S180腹水癌抑癌试验

[00巧]上述试验结果说明，二琉下二酸钢对S180腹水癌的抑制率为26.7%，P<0.0 Ol，与 环憐酷胺相当。
[0030] 试验例2志愿者人体试验
[0031] 我们使用上海新亚药业生产的二琉下二酸胶囊和市场购买的二琉下二酸原料粉 剂。用药时间7-28天(其中一例肺癌使用两年），选择终末期恶性肿瘤患者，其中肺癌10例， 乳腺癌2例，食道癌2例，肝癌2例，胃癌1例，结肠癌1例，前列腺癌1例。
[0032] 选择二琉基下二酸或钢盐制成的粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、注射液等(含 二琉基下二酸钢0.1-99 % )，一般日服1-4次，每次0.05-5克，一日总量不超过200毫克/公斤 体重。可间断用药。也可连续用用药。根据病情、次用量及病人反应调整。
[0033] 表2志愿者人体试验结果
[0036] 注:显效指:肿块消失或临床症状明显/完全缓解。有效指:临床症状部分缓解。
[0037] 结果:肺癌10例，其中1例，肺部肿块消失，4例仅症状缓解，5例完全无效。食道癌2 例恢复正常进食(药物粉末水冲服用）。乳腺癌术后复发转移2例，症状明显缓解，其中1例浮 肿多年的患侧上肢浮肿消退，腹部皮下肿块缩小。肝癌2例，腹痛腹胀完全缓解，体力增加， 饮食恢复正常，目前仍在治疗中。而且，在有效的患者中，都有一个明显特点，起效快，都是 在用药3-5天就出现明显的症状缓解(具体结果见表2)。
[0038] 关于作用机理，二琉基下二酸治疗恶性肿瘤的作用机理是：二琉基下二酸能够竞 争性的抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢，使肿瘤的能量供给受到抑制从而生长减慢甚至死亡。 因为恶性程度越高的肿瘤糖酵解代谢越增强，所W恶性程度越高的肿瘤治疗效果越好。糖 酵解的关键酶=憐酸甘油醒脱氨酶含琉基，二琉基下二酸的琉基可与此酶竞争底物从而抑 制糖酵解发挥抑制恶性肿瘤代谢和生长的作用。
[0039] 典型病例：
[0040] 1.安XX，男，74岁，因一个月来消瘦，腹痛腹胀纳差日渐加加重，血AFP显著增高，肝 脏造影发现肝内不规则肿块并有转移而确诊肝癌，一般治疗无效，应用二琉下二酸胶囊一 日2.5克口服，=天开始症状减轻，屯天开始W上症状完全消失，至今已连续用药=个月。 [0041 ] 2.谢XX，男，73岁，因咳嗽咯血抗炎治疗无效，经肺CT发现左肺肿物，咳出物镜检发 现鱗癌细胞而确诊肺癌。经二琉下二酸胶囊间断口服治疗=年，病人原有胸痛呼吸因难始 终未复发，也没有出现大多数病人都有的转移、出血及压迫症状，最后病人死于屯、脏病。
[0042] 本发明人在试验应用二琉基下二酸的过程中，发现二琉基下二酸除了原有促进重 金属排泄作用外，还能抑制恶性肿瘤的代谢和生长从而能显著减轻恶性肿瘤患者的病情， 缓解临床症状，减轻痛苦，提高生存质量，延长生命。自2000年开始，发明人在进行了动物试 验后又进行了 19例志愿者临床应用试验，有肺，肝，乳腺，食道等恶性肿瘤，有效率接近 60%，与传统治疗恶性肿瘤的药物比较，具有效果更好更快，毒副作用很小，使用方便，价格 便宜，可W长期使用。因此，可W作为治疗恶性肿瘤的专用药品。
[0043] W上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限 审IJ。此外，本文所列出的各种修改W及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围 和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体 优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于运些具体实施例。 事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括 在本发明的范围内。
【主权项】
1. 巯基化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。2. 如权利要求1所述应用，其特征在于，所述巯基化合物中至少含有两个巯基。3. 如权利要求2所述应用，其特征在于，所述巯基化合物选自二巯基丙酸、二巯基丙磺 酸、二巯基丁二酸、二巯基丙醇、二巯基琥珀酸、三巯基均三嗪及上述化合物的盐或酯中的 一种或多种。4. 如权利要求3所述应用，其特征在于，所述巯基化合物选自2，3-二巯基丁二酸或其盐 或酯。5. 如权利要求1-4任一项所述应用，其特征在于，所述恶性肿瘤包括肺癌、乳腺癌、食道 癌、肝癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、肾癌、骨癌、绒毛膜上皮癌，黑色素细胞瘤，各种血液系统 肿瘤、神经系统肿瘤。6. -种治疗恶性肿瘤的组合物，其特征在于，至少包括如权利要求1-4任一项所述巯基 化合物。7. 如权利要求6所述治疗恶性肿瘤的组合物，其特征在于，还包括巯嘌呤、硫鸟嘌呤、紫 杉醇、多西紫杉醇、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、环磷酰胺中的一种或多种。8. 如权利要求6或7所述治疗恶性肿瘤的组合物，其特征在于，所述治疗恶性肿瘤的组 合物的剂型包括片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、滴丸剂、胶囊剂、口服液、口含 剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜 剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。9. 如权利要求8所述治疗恶性肿瘤的组合物，其特征在于，所述治疗恶性肿瘤的组合物 的剂型为胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂。10. 如权利要求9所述治疗恶性肿瘤的组合物，其特征在于，所述治疗恶性肿瘤的组合 物的剂型为胶囊剂。
【专利摘要】本发明提供巯基化合物在制备治疗恶性肿瘤药物中的应用。巯基化合物与传统治疗恶性肿瘤的药物比较，具有效果更好更快，毒副作用很小，使用方便，价格便宜，可以长期使用。
【IPC分类】A61P35/02, A61P35/00, A61K31/19
【公开号】CN105560221
【申请号】CN201510953286
【发明人】安福臻
【申请人】安福臻
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月17日