用于支持体重管理的基于植物的己酮糖激酶抑制剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本申请主要涉及己酮糖激酶的抑制剂，更具体的来说，涉及基于植物的己酮糖激 酶抑制剂和使用该种基于植物的己酮糖激酶抑制剂以用于支持体重管理。
【背景技术】
[0002] 上个世纪在全球发达国家范围内，添加糖，特别是蔗糖和高果糖玉米糖浆(HFCS) 的摄入显著增长。流行病学研究表明饮食中糖的消耗量与代谢综合征和肥胖症的发病率具 有明显的相关联性。在实验上，给大鼠施用果糖表明可以诱导谢综合征、体重增加、以及增 加体内脂肪的所有特征。
[0003] 己酮糖激酶(KHK)是一种被发现存在于肝脏、肾皮质和小肠中并参与果糖在体内 新陈代谢的酶。KHK催化果糖的磷酸化，其根据以下反应通过三磷酸腺苷(ATP)产生果糖-1-磷酸和二磷酸腺苷(ADP):
[0004] ATP+D-果糖-ADP+D-果糖-1-磷酸
[0005] 然后果糖-1-磷酸通过醛缩酶B代谢产生各种酶作用物。果糖磷酸化消耗ATP，并生 成 ADP。
[0006] 果糖与其他糖不同，其会在产生能量前在肝脏内瞬时消耗细胞内的ATP。这发生在 定期摄入口服剂量的果糖时，即使在人类中也是如此。该机理可能因为果糖通过KHK快速磷 酸化。据信，果糖的这种快速磷酸化可能是因为KHK没有像己糖激酶(例如，葡萄糖激酶）的 负反馈系统，其可以催化己糖（例如，葡萄糖）的磷酸化。KHK快速消耗ATP，导致磷酸腺苷 (AMP)脱氨酶的活化并产生尿酸，其在肝细胞和短时间在循环内都增加。KHK消耗ATP对于脂 肪肝形成非常关键。
【发明内容】
[0007] 在一种实施方式中，用于抑制己酮糖激酶的组合物，例如用于抑制己酮糖激酶-C (KHK-C)的活性，可包括具有至少IC50 (例如，浓度范围在约0. lyg/mL至约1000yg/mL范围内 的50 % KHK-C抑制）的植物提取物。植物提取物可以从选自以下组中的属的植物获得，该组 包括:当归、黄牛木、杨梅、补骨脂、黄苳、柿、穿心莲、睡莲、椴木属(Chloroxylon)、欧序、桑、 凤尾蕨、藤黄、和苹果属。植物提取物可以从选自以下组中的植物获得：白芷根、苦丁茶 (Cratoxylum prunifolium)、錯杨梅、欧序、黄零、花斑柿(Diospyros attenuata)、穿心莲、 齿叶睡莲、锻木(Chloroxylon swietenia)、欧序、桑白皮、凤尾蕨、莽吉柿、以及苹果。植物 提取物可包括选自以下组的化合物:蛇床子、Cratoxyarborenone Ε、γ -倒捻子素、欧序酸、 聚酮型分子、4-羟基-德里辛、异补骨脂查耳酮、甲氧基-异补骨脂查耳酮、千层纸素 Α、5,7-二甲氧基-8-异戊烯基香豆素、芹菜素 7-葡萄糖醛酸、3 '，4 '，5，7-三甲氧基3 ' -O-P-D-吡喃 木糖、Swietenocoumarin Β、序菜苷、桑皮素、黄绵马酸ΑΒ、倒捻子素、根皮素、以及它们的组 合。该组合物可以是适合于口服摄取的形式。
[0008] 在另一实施例中，在受试者中抑制KHK-C活性的方法包括施用具有至少如下IC50 (例如，浓度范围在约O. Iyg/mL至约1000 yg/mL范围内的50 % KHK-C抑制）的植物提取物。药 物施用可以治疗或预防糖成瘾、肥胖或代谢综合征中的至少一种。药物施用可以使得受试 者对选自以下组中至少一个成员的渴求减少，该组包括糖、果糖、含果糖的糖、碳水化合物、 以及它们的组合。受试者可以是糖尿病前期、糖尿病和/或胰岛素抵抗的。
[0009] 考虑到下面给出的优选实施例的详细描述，并结合附图，本发明的这些和其他特 征以及优点将变得显而易见。
【附图说明】
[0010] 图1描述了本申请中描述的提取过程的概况 [0011]图2描述了白芷根(野序菜)的HPLC指纹图谱 [00 12]图3描述了蜡杨梅(杨梅)的HPLC指纹图谱 [0013]图4描述了黄芩(美黄芩)的HPLC指纹图谱
[0014]图5描述了欧芹(花园欧芹)的HPLC指纹图谱 [0015]图6描述了莽吉柿（山竹)的HPLC指纹图谱 [0016]图7描述了补骨脂(马来茶)的HPLC指纹图谱 [00 17]图8描述了桑白皮(桑）的HPLC指纹图谱
[0018] 详细说明
[0019] 贯穿本申请的，术语"己酮糖激酶（ketohexokinase )"（KHK)和"果糖激酶 (fructokinase)"可以互换使用，并且可以指"己酮糖激酶-C(ketohexokinase-C)"（KHK-C)、"己酮糖激酶-A(ketohexokinase-A)"（KHK-A)、或者其组合。
[0020] 如本文所使用，术语化合物的"施用"是指引入或递送化合物至受试者从而执行其 预期功能。施用可以通过任何合适的途径，例如口服、鼻内、肠胃外(静脉内、肌内、腹膜内、 或皮下）、直肠或局部施用。
[0021] 如本文所使用，术语"有效量"或"治疗有效量"是指一定量的剂量和有效的时间段 足以达到期望的结果。
[0022] 如本文所用，术语"受试者"指任何动物(例如，哺乳动物），包括但不限于人、非人 灵长类、啮齿类等，可向其施用化合物。
[0023] 如本文所用，术语"载体"指的是有助于保持一种或一种以上的植物提取物在可溶 性和均匀的状态以适于施用的形式的组合物，其是无毒的并且不与其它组分以有害的方式 相互作用。
[0024] 除非另有说明，贯穿本申请的所有比例和百分比都是按重量计。
[0025] KHK-C抑制剂施用给受试者从而抑制身体内KHK-C的活性。抑制KHK-C活性可以有 效地减少身体内果糖的代谢或者吸收。身体内存在的果糖可以源自含有果糖的糖(例如，果 糖、蔗糖、或高果糖玉米糖浆）、以及可以在体内被转换为果糖的糖(例如，山梨糖醇）、葡萄 糖、碳水化合物(例如衍生淀粉）、或任何其他来源。果糖的吸收和增加 KHK-C的活性可促成 各种病况(例如，肥胖症、代谢综合征、肾病、糖尿病前期、糖尿病、三磷酸腺苷(ATP)的耗竭、 单核细胞趋化蛋白-I(MCP-I)生成、胰岛素抵抗、或肾内尿酸生成）。抑制KHK-C活性有利于 支持体重管理(例如，通过减少果糖的吸收和相关热量的摄入）。
[0026]抑制KHK-C的活性可以有效地减少对源自任何来源的果糖的渴求。对果糖的渴求 可以导致反复的糖摄入，其可能有利于肥胖症、代谢综合征、或其他条件。减少对果糖的渴 求有利于支持体重管理(例如，通过减少果糖的消耗和相关的热量摄入）。
[0027]在一种实施方式中，一种用于抑制KHK-C活性的组合物可包括植物提取物。植物提 取物可表现出至少如下的IC50(例如，浓度范围在约0. lyg/mL至约1000yg/mL范围内的50% KHK-C抑制）。在另外一种实施方式中，植物提取物可表现出在小于约50yg/mL的浓度时至少 50 %KHK-C抑制。或者，植物提取物可表现出在小于约30yg/mL的浓度、小于约10yg/mL的浓 度、或者小于约2yg/mL的浓度时至少50 %KHK-C抑制。优选地，相对于不存在植物提取物，植 物提取物可以减少至少约I 〇 %的K H K - C基因的表达或者K H K - C多肽的活性，优选至少约 50%、更优选至少约75%、至少约90%、或者至少约100 %。组合物可适于施用给受试者从而 支持体重管理。在一种实施方式中，组合物可施用给受试者以治疗或者预防糖成瘾、肥胖 症、糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合症中的至少一种。在一种实施方式中，组合物可以通过 施用从而减少受试者对糖、果糖、含有果糖的糖类、碳水化合物、以及它们的组合中至少一 种的渴求。在一种实施方式中，所述受试者可以是糖尿病患者。
[0028]植物提取物可包括任何一种能够抑制KHK-C活性的合适的植物提取物。植物提取 物可以以适合抑制受试者KHK-C活性的量存在于组合物中。在一种实施方式中，植物提取物 可从选自以下组的植物获得，该组包括：当归、黄牛木、杨梅、补骨脂、黄芩、柿、穿心莲、睡 莲、椴木属(Chloroxylon)、欧序、桑、凤尾蕨、藤黄、和苹果属。植物提取物可从选自以下组 的植物获得，该组包括:当