一种盐酸雷洛昔芬口腔崩解片及其制备方法
【专利说明】-种盐酸雷洛昔芬口腔崩解片及其制备方法 发明领域
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体设及一种盐酸雷洛昔芬口腔崩解片及其制备方 法。
[0002] 发明背景 骨质疏松症的主要原因是巧质从骨骼组织流失，使得骨骼疏松、变脆、变弱，因而容易 发生骨折。妇女停经后，可能因为雌激素的合成量减少，而容易发生骨质疏松症，常并发有 脊椎、腕部与髓部的骨折，且会随着年龄增加而病情加重。
[0003] 因此，提高绝经妇女的生活质量问题越来越受到关注，激素替代治疗(皿T)已广泛 用于围绝经期及绝经后妇女。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是一类人工合成的药物，在 一些组织中起雌激素样作用，在另一些组织中起抗雌激素样作用，有望用来防治绝经相关 疾病。他莫昔芬是第一代SERMs，在乳腺表现抗雌激素作用，已成功用于乳腺癌的辅助治疗， 但对子宫内膜有刺激作用。雷洛昔芬(Raloxif ene)是第二代SERMs，对骨和屯、血管表现雌激 素样作用，而在子宫和乳腺表现抗雌激素作用，具有更好的临床应用前景。
[0004] 盐酸雷洛昔芬(Raloxifene Hy化ochloride，畑)为非酱体苯并嚷嗦衍生物，是美 国Lilly公司开发的选择性雌激素受体调节剂(SERMs),于1997年12月获美国抑A批准，1998 年1月在美国上市，同年获得欧盟批准，是目前广泛应用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松 的药物。
[0005] RH属于第二代SERMs,对不同的组织有不同作用，并具有双向作用，对骨组织和脂 质代谢呈现类似雌激素激动剂的效应，而对子宫内膜和乳腺却发挥对抗雌激素的作用，主 要用于预防绝经后妇女的骨质疏松症。由于RH的组织选择特性，在临床应用于骨质疏松症 治疗时，该药所产生的副作用或不良反应明显低于雌激素。
[0006] 目前，国内只有盐酸雷洛昔芬普通片上市，专利CN103830197A公布了一种盐酸雷 洛昔芬分散片及其制备方法，采用酸化剂包裹原料药，从而提高药物的溶出度及稳定性，但 酸化剂包裹原料药的工艺过程复杂，产业化成本高。而本发明仅通过控制原料药粒径，并在 处方中加入壳聚糖，能大大改善药样品的溶出度及稳定性，制备工艺简单，稳定性好。
[0007] 另外，由于盐酸雷洛昔芬的适用人群为，绝经妇女，普遍为中老年患者，不同程度 的存在吞咽困难的问题，因此，本发明开发了无需水送服，可直接在口内崩解分散的口腔崩 解片，有效解决了中老年患者吞咽困难的问题，具有服用方便、吸收快、生物利用度高的特 点，能够提高患者用药依从性。
【发明内容】
[0008] 本发明提供一种新的盐酸雷洛昔芬口腔崩解片及其制备方法，能显著提高盐酸雷 洛昔芬的溶出度及崩解速度，服用方便，制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。
[0009] 本发明提供一种盐酸雷洛昔芬口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片的重量百分比 为： 盐酸雷洛昔芬 5-40% 崩解剂 5-30% 填充剂 10-70% 粘合剂 0.1-10% 矫味剂 0.1-5〇/〇 润滑助流剂 0.1-20% 其中，填充剂为壳聚糖W及选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物，壳聚糖 在填充剂中的重量比例为20-60%。
[0010] 所述的口腔崩解片，其特征在于:盐酸雷洛昔芬经微粉化处理，控制其粒径小于30 Jifflo
[0011] 所述的口腔崩解片，其所述的壳聚糖在填充剂中的重量比例为50%。
[0012] 所述的口腔崩解片，其所述的崩解剂为低取代径丙基纤维素、交联簇甲基纤维素 钢、交联聚乙締化咯烧酬、交联簇甲基淀粉中的一种或其组合。
[0013] 所述的口腔崩解片，其粘合剂选自簇甲基纤维素钢、聚维酬、径丙基纤维素、径丙 甲基纤维素中的一种或几种，优选径丙甲基纤维素。
[0014] 所述的口腔崩解片，其矫味剂选自阿斯己甜、薄荷香精、安赛蜜中的一种或几种。
[0015] 所述的口腔崩解片，其润滑助流剂为硬脂酸儀、硬脂酸、硬脂富马酸钢、微粉硅胶、 滑石粉，优选硬脂富马酸钢。
[0016] 所述的口腔崩解片，其制备方法如下： 1) 将盐酸雷洛昔芬进行微粉化，控制粒径在30WI1W下； 2) 其余辅料分别过80目筛备用； 3) 将盐酸雷洛昔芬和崩解剂、填充剂，混合均匀，得混合物； 4) 取径丙甲基纤维素，溶于乙醇溶液中，制成5%径丙甲基纤维素的乙醇溶液，作为粘合 剂； 5) 在步骤2的混合物中加入步骤4中的粘合剂，过20目筛制粒，50-60°C干燥至水分低 于4%，20目筛整粒； 6) 在整粒后的颗粒中加入矫味剂、润滑助流剂，混合均匀，压片，即得。
【具体实施方式】
[0017] 本发明通过W下实施例作进一步阐述，但本发明的范围不局限于W下实施例。
[001引实施例1: 制剂处方为（1000片）： 盐酸雷洛昔芬 15g 壳聚糖 35g 甘露醇 35g 低取代径丙基纤维素 IOg 径丙甲基纤维素 Ig 安赛蜜 地 硬脂酸儀 Ig 制备方法:盐酸雷洛昔芬微粉至粒径小于30WI1，将处方量的盐酸雷洛昔芬与稀释剂、内 加崩解剂混合均匀，加入一定浓度的粘合剂制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解剂、矫味剂及 润滑助流剂，混合均匀，压片，即得。
[0019] 对比实施例1:处方组成及制备工艺与实施例1 一致，但活性成分盐酸雷洛昔芬不 经微粉化处理，制备对比实施1样品。
[0020] 实施例2: 制剂处方为（1000片）： 盐酸雷洛昔芬 20g 壳聚糖 30g 乳糖 30g 交联簇甲基纤维素钢 15g 聚维酬 Ig 安赛蜜 地 硬脂富马酸钢 Ig 制备方法:盐酸雷洛昔芬微粉至粒径小于30WI1，将处方量的盐酸雷洛昔芬与稀释剂、内 加崩解剂混合均匀，加入一定浓度的粘合剂制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解剂、矫味剂及 润滑助流剂，混合均匀，压片，即得。
[0021] 对比实施例2:将实施例2处方中的壳聚糖替换成乳糖，制备工艺与实施例2-致， 制备对比实施例2样品。
[0022]生物测试 (一)不同处方工艺盐酸雷洛昔芬口腔崩解片的溶出度比较结果 参照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC二法）。
[0023] 表1不同处方工艺盐酸雷洛昔芬口腔崩解片累积溶出度比较
从表1可W看出，实施例1样品溶出迅速，且溶出完全，而活性成分盐酸雷洛昔芬未经微 粉化处理的对比实施例1的溶出较慢，且不完全溶出，因此，本发明采用的原料药微粉化处 理工艺，能显著改善样品的溶出度。
[0024] (二)不同处方组成盐酸雷洛昔芬口腔崩解片的稳定性比较结果 盐酸雷洛昔芬口腔崩解片加速试验:将泡罩包装的盐酸雷洛昔芬口腔崩解片置溫度40 °C±2°C、相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，不同处方组成的盐酸雷洛昔芬口腔崩解 片的稳定性结果如表2所示。
[0025] 表2不同处方组成的盐酸雷洛昔芬口腔崩解片加速六个月试验稳定性对比
从表2可W看出，实施例2样品加速试验条件放置六个月后，样品含量、崩解时限及溶出 度均合格，不含壳聚糖的对比实施例2样品，加速试验条件放置六个月后，含量降低，崩解时 限延长，且溶出度下降，因此，本发明处方中添加壳聚糖能显著改善盐酸雷洛昔芬口腔崩解 片的稳定性。
【主权项】
1. 一种盐酸雷洛昔芬口腔崩解片，其中，所述口腔崩解片的重量百分比为： 盐酸雷洛昔芬 5-40% 崩解剂 5-30% 填充剂 10-70% 粘合剂 0.1-10% 矫味剂 0.1-5% 润滑助流剂 0.1-20% 其中，填充剂为壳聚糖以及选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物，壳聚糖 在填充剂中的重量比例为20-60%。2. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于:盐酸雷洛昔芬经微粉化处理，控制 其粒径小于30μπι。3. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其所述的壳聚糖在填充剂中的重量比例为50%。4. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联羧 甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉中的一种或几种。5. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、轻丙基 纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种，优选羟丙甲基纤维素。6. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其矫味剂选自阿斯巴甜、薄荷香精、安赛蜜中的 一种或几种。7. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其润滑助流剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸 钠、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂富马酸钠。8. 根据权利要求1所述的口腔崩解片，其制备方法如下： 将盐酸雷洛昔芬进行微粉化，控制粒径在30μπι以下； 其余辅料分别过80目筛备用； 将盐酸雷洛昔芬和崩解剂、填充剂，混合均匀，得混合物； 取羟丙甲基纤维素，溶于乙醇溶液中，制成5%羟丙甲基纤维素的乙醇溶液，作为粘合 剂； 在步骤2的混合物中加入步骤4中的粘合剂，过20目筛制粒，50-60°C干燥至水分低于 4%，20目筛整粒； 在整粒后的颗粒中加入矫味剂、润滑助流剂，混合均匀，压片，即得。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸雷洛昔芬口腔崩解片及其制备方法，本发明针对盐酸雷洛昔芬水溶性差的问题，在不使用表明活性剂的条件下，采用微粉化技术减小粒径，提高其溶解度。本发明的口腔崩解片包含盐酸雷洛昔芬和粘合剂、崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分，填充剂为壳聚糖以及选自乳糖、甘露醇的一种或两种共同组成的组合物，本发明制备的口腔崩解片抗湿性好，有利于提高制剂的稳定性。同时，本发明的目的是提供一种制备工艺简单、服用方便、起效快、稳定性好的盐酸雷洛昔芬口腔崩解片。
【IPC分类】A61P19/10, A61K9/20, A61K31/4535
【公开号】CN105476968
【申请号】CN201510954441
【发明人】张庭, 马莉
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月18日