土大黄苷在治疗溃疡性结肠炎药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于中药化学领域，具体地涉及土大黄苷在治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
【背景技术】
[0002]溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异性炎症性肠病，与克罗恩病统称为炎症性肠病，主要发作于结肠粘膜和粘膜下层，病变多从直肠开始，逆向发展累及全结肠甚至末端回肠，病灶呈连续性弥漫性分布。UC临床主要表现为腹痛、持续腹泻、粘液脓血样并伴有发热、腹胀、里急后重等全身症状，可发生于各年龄层，但以20-40岁的中青年为主，易复发，且有一些并发症，如肠穿孔、肛瘘、结肠癌和感染性休克等。UC的病因和发病机制尚不明确，目前认为是多因素相互作用所致，主要有环境、免疫、遗传、微生物以及生活方式等。目前临床治疗UC的药物主要有以下几类:氨基酸水杨酸类、糖皮质激素类、免疫抑制类以及抗生素类等。这些药物有一定的效果，但是长期服用副作用大、毒性大、停药易复发。新兴药物有生物制剂等，通过平衡肠道菌群达到治疗UC的目的，治疗效果不错，但其价格昂贵，需长期服用，使用成本偏高。因此，开发疗效确切、副作用小、成本低廉的UC治疗药物很有必要。
[0003]大黄又名川军，是中医中常用药材，味苦性寒，具疏导肠道、通便去结等功效。土大黄苷是主要从大黄属植物中分离得到的一种二苯乙烯类单体化合物，现代药理研究表明，土大黄苷具有降血糖、抗血栓、抗过敏、抗肿瘤、降血脂、抗炎、抗氧化、抗菌、免疫调节等药理活性。本发明人通过一系列实验研究发现，土大黄苷具有较强的抗溃疡性结肠炎活性，具有开发成适合临床使用的抗溃疡性结肠炎药物的潜力和价值。目前尚未见文献或专利报道将土大黄苷应用于溃疡性结肠炎的治疗。本发明的目的就是提供一种以土大黄苷为主要成分的药物及其在治疗溃疡性结肠炎中应用。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于克服现有技术局限，提供一种疗效确切、毒副作用较小、成本低廉的治疗溃疡性结肠炎的药物。具体地涉及一种以土大黄苷为主要成分的药物及其在治疗溃疡性结肠炎中的应用。
[0005]本发明首先公开了土大黄苷的医疗新用途，即在治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。
[0006]本发明还提供了一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，具体它是由有效剂量的土大黄苷为活性成分，加上要学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
[0007]进一步地，土大黄苷在所述药剂中的质量百分比为5-55%。
[0008]更进一步地，土大黄苷在所述药剂中的质量百分比为15-35%。
[0009]所述药学上可接受的载体为各种药学上常用的辅料和/或赋形剂，包括(但不限于)糖类(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)，淀粉(如玉米淀粉和土豆淀粉)，纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素)，黄蓍胶粉末，麦芽，明胶，滑石，固体润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁)，硫酸钙，植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油，多元醇(如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)，海藻酸，乳化剂(如Tween)，润湿剂(如月桂基硫酸钠)，着色剂，调味剂，压片剂、稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水，等渗盐溶液和磷酸盐缓冲液等；该载体可根据需要提高配方的稳定性、活性及生物有效性等，或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。
[0010]本发明的药物制剂可以按照药剂学上的通用方法制成任何常规的形式，包括口服制剂和注射制剂。所述口服制剂优选的是片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、糖浆剂、汤剂和胶囊剂；更优选为片剂、颗粒剂、丸剂和胶囊剂。
[0011]本发明药物制剂中所使用的土大黄苷可以采用现有技术从缪科大黄属植物中提取分离，也可以直接从市面上进行购买。进一步地，所述土大黄苷可以使用其药学上可接受的衍生物或盐代替。
[0012]本发明人通过大量实验研究发现，土大黄苷在25-100mg/kg剂量范围内均可改善由葡聚糖硫酸钠(DSS，分子量5000)诱导的小鼠溃疡性结肠炎。试验中发现土大黄苷对于溃疡性结肠炎的治疗作用可能与土大黄苷的免疫调节和抗氧化应激反应有关。总之，土大黄苷表现出较强的抗溃疡性结肠炎的活性，具备开发成相应临床药物的潜力和前景。此外，本发明实验材料来源于植物，原植物分布范围广，成本低，具有广泛的应用价值。
[0013]显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
[0014]以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的保护范围。
【附图说明】
[0015]图1不同剂量的土大黄苷对各组小鼠结肠HE染色结果。
[0016]图2A不同剂量的土大黄苷对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠体重的影响。
[0017]图2B不同剂量的土大黄苷对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠结肠长度的影响。
[0018]图3不同剂量的土大黄苷对各组小鼠结肠组织中ΜΡ0含量的影响。
[0019]图4A 土大黄苷对ConA诱导的脾细胞增殖的影响。
[0020]图4B 土大黄苷对LPS诱导的脾细胞增殖的影响。
【具体实施方式】
[0021]实施例1
[0022]土大黄苷对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎的作用。
[0023]实验用药先用2%吐温-80溶解，再用0.5% CMC-Na配制成混悬液，分为高、中及低剂量(100，50和25mg/kg)。进行体内药效学研究。本实验采用DSS诱导的溃疡性结肠炎模型。方法操作较为方便，损伤也易于复制，而且其临床表现及病理特征更接近于人类溃疡性结肠炎，且可以通过选择恰当的给药浓度，给药时间以及药品相对分子量或含硫量，甚至动物种系来实现可控。
[0024]1、材料与仪器
[0025]清洁级C57BL/6小鼠，雌性，18_22g，购于扬州大学比较医学中心。质量合格证编号:Ν0.201502346ο实验动物分笼饲养，每2天更换一次垫料，适应性饲养7天，实验期间自由饮水和进食。饲养环境温度为22±2°C，相对湿度为60%，每天12小时光照和12小时黑夜循环。DSS(葡聚糖硫酸钠，MW36000-50000，MP B1medicals, LOT NO:M8667)、吐温-80(国药集团化学试剂有限公司，批号F20090526)、羧甲基纤维素钠(CMC_Na，国药集团化学试剂有限公司，批号F20111021)、ΜΡ0试剂盒(南京建成生物工程研究所，批号 20150417)、RMPI Medium 1640 培养基(Gibco，批号 1371024)、胎牛血清(B1logicalIndustries，批号 1418110)、MTT(B1sharp 公司)、DMS0(美国 AMRESC0 公司)、刀豆蛋白A (ConA, sigma 公司)、脂多糖(LPS，B1sharp 公司)、环抱霉素 A(CsA，Gene Operat1n)。
[0026]2、实验方法
[0027]利用分子量为5kD，浓度为4%的葡聚糖硫酸钠(DSS)自由饮用7天，纯净水自由饮用2天诱导BALB/C小鼠得急性溃疡性结肠炎，建立急性溃疡性结肠炎模型。每隔一天更换新鲜的DSS溶液。正常组与DSS模型组灌胃给以相应体积的CMCNa溶液，土大黄苷给药组