对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种包合物制备方法，具体地说是应用超临界流体技术中超临界co2压缩抗溶剂沉淀法制备对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精包合物。
【背景技术】
[0002]对乙酰氨基酚又名扑热息痛，为乙酰苯胺类解热镇痛药。其解热作用强度与阿司匹林相似，作为外周性镇痛药作用较阿司匹林弱，但毒性小于阿司匹林。对乙酰氨基酚价格低廉，胃肠道刺激性小，广泛应用于治疗过敏、咳嗽、感冒、流感及失眠等症状。但由于对乙酰氨基酚略溶于水，影响了体外溶出速率和体内吸收，因此本发明通过包合物的制备来加快药物的溶出，提高生物利用度。
[0003]2-羟丙基-β -环糊精是2-位羟基氢原子被取代的羟丙基-β -环糊精，是β -环糊精的一种羟基烷基化衍生物，也是近几年有关制备方法、毒理试验、应用范围研究的比较透彻的环糊精衍生物之一。2-羟丙基-β-环糊精对许多化合物具有优良的包络作用，不但可以提高被包络物质的稳定性，而且它还具有提高被包络药物释放速度和生物利用度的功效。
[0004]本次采用的超临界0)2压缩抗溶剂沉淀法是一种新颖的包合物制备方法，属于超临界032抗溶剂法的一种。超临界032抗溶剂法(Supercritical Ant1-Solvent, SAS)是以超临界C02为抗溶剂，当药物溶液进入结晶釜时，超临界0)2与溶液中有机溶剂迅速混溶，而溶液中的药物不溶或少量溶于混溶剂中，同时超临界C02的强扩散能力使溶剂迅速稀释膨胀，原溶质瞬时达到过饱和状态从而成核析出形成超细微粒。而超临界0)2压缩抗溶剂沉淀法(Precipitat1n with Compressed Fluid Ant1-Solvent,PCA)是将超临界C02经高压栗打入结晶釜中，待温度和压力稳定后，利用输液栗提供较高的压力，经特制的喷嘴将溶剂喷射至结晶釜内从而实现SAS过程的一种方法，因其制备得到微粒粒径可控制、粒度分布窄、无污染、生物成分不易失活等优点，成为近年来研究的热点，使用此方法得到的药物微粒可以有效的提高溶出速率，同时有机溶剂残留远远低于SFDA规定的要求，大大降低了药物毒副作用。
【发明内容】
[0005]本发明目的在于提供一种对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精包合物制备方法，该过程应用超临界C02压缩抗溶剂沉淀法(PCA)技术，所制得包合物对比原料药较大的提高了溶出速率且溶剂残留满足SFDA对溶剂残留的要求。
[0006]为实现上述目的，本发明的技术方案按如下步骤依次进行:
[0007](1)使用乙醇溶解对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精，其中对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精摩尔比为1: 1，所得溶液中对乙酰氨基酚摩尔浓度范围为10?30 μmoL/mL ；
[0008](2)将C02通入结晶釜，釜内压力为7?18MPa，温度为35?50°C，C0 2流量为1?5L/min ；
[0009](3)将对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精溶液通过喷嘴喷入高压结晶釜中，溶液进样流速为0.5?1.5mL/min ；
[0010](4)溶液进样结束后，维持C(V流量1?5L/min，0.5?2h后泄压，泄压时间为1?5h，以达到排除残留溶剂的目的。
[0011]作为优化，所述步骤⑴中可用超声波水浴促进对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β -环糊精的包合水浴温度为20°C，超声频率为40KHz，功率为200?300W，超声时间为
0.5 ?lh0
[0012]与现有的技术相比，本发明具有如下优点:
[0013](1)本发明制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物使得对乙酰氨基酚的溶出速率得到了明显改善。只经过4min包合物中对乙酰氨基酚的累积溶出度便超过90%，而原料药12min后累积溶出度才达到90% ;
[0014](2)本发明制备包合物方法简单易行，无任何污染；
[0015](3)本发明制备的包合物溶剂残留满足SFDA对溶剂残留的要求，易于进行口崩片的制备或与其他药物辅料配伍进一步加工。
【附图说明】
[0016]图1是本发明方法的装置示意图；
[0017]附图中序号说明:
[0018]1:0)2栗；2:恒温水浴；3:C02储罐；4:C02预膨胀储罐；5:高压输液栗；6:结晶釜；7:放空阀；8:微调阀；9:溶剂回收器；10:转子流量计；
[0019]图2是对乙酰氨基酚原料药和本发明制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基- β -环糊精包合物中的对乙酰氨基酚累积溶出度曲线比较图；
[0020]图3是对乙酰氨基酸原料药(Α)、2_轻丙基-β -环糊精原料(Β)、对乙酰氨基酸和2-羟丙基-β-环糊精等摩尔物理混合物(C)及本发明制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精包合物(D)的DSC比较图。
【具体实施方式】
[0021]下面对本发明的实施方法作进一步详细描述，所述方法在超临界流体设备中按照如下步骤进行:
[0022]1.配制对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精溶液:称取等摩尔的对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β-环糊精，溶于乙醇溶液中，通过超声波水浴配制成摩尔浓度为10?30 μ moL/mL 的溶液。
[0023]2.结晶釜中通入二氧化碳:如附图1装置图所示，开始检查整个实验系统的气密性，开起低温恒温槽，然后起动0)2储罐和结晶釜的加热控制器，设定温度为35?50°C。待温度稳定后，继续设定0)2储罐和结晶釜的压力为7?18MPa。打开C0 2进气阀，C0 2通过低温恒温槽及空气压缩栗压缩进入储气罐中。在储气罐内预热的C02从结晶釜釜顶进入釜内，此时釜内压力不断升高至设定压力。同时打开0)2出口阀门，调节微调阀，排除空气5?15min0继续通入C02，待结晶釜内压力和温度都达到预设值并稳定后，打开C02出口阀门，保持排气量恒定为1?5L/min。
[0024]3.结晶析出对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β -环糊精包合物:打开高效液相栗，将预先配制好的对乙酰氨基酚-2-羟丙基- β -环糊精溶液以0.5?1.5mL/min的流速输送至结晶釜内。待溶液进样10?30mL后，停止高效液相栗，继续通入C02气体30min以上，从而排除结晶釜内残留有机溶剂。最后关闭C02进口阀，开始降压，降压时间为1?5h，待压力降为OMPa，取出结晶釜内产品。
[0025]实施例一:
[0026]精密称取对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β -环糊精各400 μ moL,溶于20mL乙醇溶液中，20°C水浴，200W功率超声0.5h。设定仪器压力为12MPa，温度为50°C，并排除釜内空气。待压力、温度恒定后，调节流量控制阀，保持C02排气速度在3L/min。起动高效液相栗，溶液以lmL/min的速度输入结晶釜内，进样15mL。结束进样后保持进出气lh。随后关