组合物及其在抗菌药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 致病菌的扩散及其耐药性的增强严重威胁着人类的健康和生命，抗菌药物已作为 常规用药广泛用于艾滋病、器官移植W及慢性消耗性疾病（如癌症、糖尿病、尿毒症等）的 治疗，虽然目前临床上使用的抗菌药剂（如酬康挫、阿米卡星、庆大霉素、活力康挫、伊曲康 挫、特比糞芬、二性霉素、氣康挫等）对皮肤及浅表部位感染的疗效较好，但运些抗菌药物 的蓄积毒性较强，常常引起肝肾损伤、消化道刺激、头晕、过敏等，所W寻找作用机理独特的 新型抗菌药物成为当今药物研发的热点之一。
[0003] 幽口螺杆菌化elicobacterP^ori,化）是一种革兰氏阴性螺旋状细菌。研究显 示，幽口螺杆菌是急、慢性胃炎W及胃、十二指肠溃瘍的主要致病原因，并可能与胃癌和胃 粘膜相关性淋己样组织（MALT)恶性淋己瘤发病有关。最近，世界卫生组织将化归为I类致 癌物，它在胃癌发展中起主导作用。目前流行的治疗化感染的方案是同时服用质子累抑制 剂（PPI)加两种抗生素（克拉霉素，阿莫西林、四环素、甲硝挫等选二种）的=联疗法。影 响=联疗法的最主要因素被认为是化对抗菌剂的耐药性；另一严重问题是质子累抑制剂 会诱发消化不良，大量抗菌剂则导致消化道内菌群的严重毁灭。因此，寻找高效、安全的抗 化活性一类新药物成为一个重要和迫切的任务。
[0004] 近年来全球结核病的发病呈增高趋势，据世界卫生组织（WHO)估计，目前全球受 结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染的人口占世界人口的S分之一，其 中5~10%的感染者成为结核病患者。我国每年出现活动性肺结核病人130万例，其中传 染性肺结核约60万例，其中传染性肺结核约60万例，是全球结核病高负担国家之一。
[0005] 自抗结核药物相继问世，使结核病的治疗起到划时代的变化。然而由于结核病患 者的治疗管理尚不十分规范，不规则化疗，滥用抗结核药物，使结核病耐药情况日益严重， 且耐药性的变化更趋向于多种药物同时耐药，运给结核病的防治工作造成极大困难。因此 寻找新的抗结核药物，尤其是抗多药耐药性的抗结核药物对保护人民身体健康，具有重要 意义。
[0006] 从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到 高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0007] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Fan-YuMengetal.，2011. SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗菌活性进行了评价，其具有 抗菌活性。
【发明内容】
[000引本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为70%和30%。
[0011] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0012] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗菌作用。本发明的药学上可接受 的盐具有同样的药效。
[0013] 进一步的，组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抗人体真菌活性，因此本发 明的组合物有望被用于制备新型抗人体真菌药物。
[0014] 进一步的，组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抗幽口螺旋杆菌活性，说明 对于与幽口螺旋杆菌密切相关的急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃瘍等疾病来讲，组合物是一 个极具开发潜力的化合物。它可直接用于相应疾病的治疗W及相关药物的制备。
[0015] 进一步的，组合物的体外实验表明，组合物具有很强的抑制大肠杆菌、巧光假单抱 菌、金黄色葡萄球、变形杆菌、新生隐球菌的作用，所W组合物可作为具有抗细菌作用的化 合物，并有望在制备抗细菌药物中得到应用。
[0016] 进一步的，根据初步试验的结果，本发明用固体培养基稀释法测定了组合物对卡 介苗、结核分枝杆菌标准株H37RV株和耐多药结核分枝杆菌（MDRMTB)S种结核菌的最小 抑菌浓度，实验结果证实组合物具有很强的抗结核菌和抗耐药性结核菌活性，可作为治疗 结核菌感染疾病的先导化合物，也可用于制备治疗结核病药物。
[0017] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1化合物SchiglautoneA的制备
[0019] 化合物SchiglautoneA(I)的制备方法参照Fan-Yu Meng等人发表的文献 (Fan-Yu Meng et al., 2011.SchiglautoneA,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens. Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0021] 实施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成 [002引将化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化锭灯BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙烧（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄 氏度揽拌化。化之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂3次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去 除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 0， v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末巧08mg，71% )。
[0023]咱NMR巧OOMHz, DMSO-de) 5 13. 40(S,1H)，6. 10(S,1H)，5. 63(S,1H)，5. 53(S,1H)，3 .85 (d, J = 11. 2Hz, 4H)，3. 52 (d, J = 10. 8Hz, 4H)，2. 96(S,1H)，2. 20(S,1H)，2. 16(S,2H)，2. 00 (s, IH)，I. 84 (d, J = 13. 9Hz, 4H)，I. 69 (s, IH)，I. 58 (dd, J = 22. 2，8.甜Z, 4H)，I. 51 (s, I H)，I. 47 (s, IH)，I. 26 (dd, J = 9. 1，4. 4Hz, 4H)，I. 21 (s, IH)，I. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 (m, 9H),0. 94-0. 85 (m, 6H).
[0024]"cNMR (125MHz, DMS0-d6) 5 211. 46 (S)，209. 14 (S)，170. 06 (S)，161. 12 (S)，143. 5 1 (S)，132. Ol (S)，127. 77 (S)，85. 96 (S)，82. 40 (S)，70. 19 (S)，69. 10 (S)，57. 14 (S)，52. 73 (s )，51. 90 (S)，45. 77 (S)，40. 67 (S)，38. 57 (S)，38. 32 (S)，35. 04 (S)，33. 55 (S)，33. 27 (S)，29. 85 (S)，28. 98 (S)，26. 71 (S)，25. 50 (S)，24. 05 (S)，22. 31 (S)，21. 06 (S)，20. 56 (S)，20. 00 (S) ，18. 69 (S)，18. Il(S), 15. 07 (S).
[00巧]HRMS(ESI)m/z[M-田calcd for :715. 2032 ;found 715. 2027.
[0027]实施例3 Schiglautone A的0-(四氨化咯基）乙基衍生物（III)的合成[002引将化合物II (358mg，0. 5mmol)溶于15血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (690mg，5. Ommol)，舰化钟（168mg，1. Ommol)和化咯烧（2840mg，40mmol)，混合物加热回流 6h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取4次，合并有机相。依次用水和 饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 5, v/v)，收集栋色集 中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的栋色粉末（215. 8mg，62% )。
[0029]电NMR巧OOMHz, DMS0-d6) 5 13. 06 (S, 1H)，6. 10 (S, 1H)，5. 65化J = 43. OHz, 2H)， 3. 61 (s, 2H),3. 52 (s, 2H),3. Ol (s, 1H),2. 77 (s, 1H),2. 67 (d, J = 14. 2Hz, 4H),2. 51 (s, 8H), 2. 37 (S, 2H)，2. 23 (S, 1H)，1. 92 - 1. 81 (m, 5H)，1. 73 (S, 1H)，1. 68