一种维生素k1注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药制剂工艺领域，特别涉及一种维生素K1注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 维生素K1为：2-甲基-3- (3, 7, 11，15-四甲基-2-十六碳烯基）_1，4-萘二酮的 反式和顺式异构体的混合物。HS-15为：15_羟基硬脂酸聚乙二醇酯。维生素K1注射液用 于维生素K缺乏引起的缺血，如梗阻滞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨 酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K 缺乏。
[0003] 维生素K1注射液是临床常用药物之一，2004年1月1日至2011年5月31日，国 家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有维生素K1注射液严重不良反应/事件报告 893例，其中过敏性休克328例（占36. 7%)，严重过敏反应是维生素K1最为突出的不良反 应，2011年12月26日国家食品药品监督管理局发布公告提醒关注维生素K1注射液的严重 过敏反应。。
[0004] 申请号201310416999. 3的专利申请公开了一种维生素K1注射液及其制备方法， 虽已研究证实，采用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(又名聚乙二醇一 12 -羟基硬脂酸酯，简称 HS15)做增溶剂制成的维生素K1注射液安全性优于市售的维生素K1注射液，但作为注射剂 其在澄明度方面仍有进一步提高的空间。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于提供一种能制备获得质量更高的维生素 K1注射液的处方和制备 工艺。本发明与申请号201310416999. 3的专利发明相比，维生素K1注射液中使用的辅料 种类减少，易产生溶血性和过敏性副作用的辅料丙二醇被去除，虽然价格较为昂贵的HS15 用量高于201310416999. 3的专利发明，但是HS15的高安全性是已被证实的，因此理论上本 发明产品具有更高的临床用药安全性；同时实验证实本发明制备的维生素K1注射液产品 在澄明度方面高于申请号201310416999. 3的专利发明产品。
[0006] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 一种维生素K1注射液，其特征在于由活性成分维生素K1、辅料及注射用水配制而成， 所述维生素K1注射液pH值为5. 8~6. 2。
[0007] 所述辅料为：（1)作为增溶剂的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，（2)作为pH调节剂 的醋酸盐缓冲对，（3)作为抗氧剂的焦亚硫酸钠。
[0008] 所述醋酸盐缓冲对为无水醋酸钠-冰醋酸。
[0009] 所述活性成分与辅料的用量如下：维生素K1为10.0 g/L，15-羟基硬脂酸聚乙二醇 酯为71. Og/L~80. 0 g/L，无水醋酸钠为10.0 g/L，焦亚硫酸钠为3. Og/L，采用冰醋酸调节 pH值为5. 8~6. 2。
[0010] 本发明所述维生素K1注射液采用如下制备方法： 取80%配方量的注射用水，加入配方量的无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称 取配方量的维生素Kl、HS15至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ;将溶液 A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入配方量的焦亚硫酸钠，搅拌均 匀，然后用冰醋酸调节pH至5. 8~6. 2 ;补充注射用水至配方量的全量，滤过，充氮灌封后 经121°C旋转灭菌12分钟或者无菌制法，即得。
[0011] 本发明的有益技术效果在于： 通过去掉助溶剂并增加增溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的用量，改变溶液相系统， 从而达到了本发明维生素K1注射液具有更高的临床药用安全性的技术效果。
【具体实施方式】
[0012] 实施例1 量取800ml注射用水，加入10. 0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取 10. 0g维生素K1 (折纯)、71. 0gHS15至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ; 将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3. 0g焦亚硫酸钠，搅 拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6. 03 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封后经121°C旋 转灭菌12分钟，即得。（规格：1ml : 10mg) 实施例2 量取800ml注射用水，加入10. 0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取 10. 0g维生素K1 (折纯)、71. 0gHS15至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ; 将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3. 0g焦亚硫酸钠，搅 拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6. 03 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封，经无菌制法 制备即得。（规格：1ml : 10mg) 实施例3 量取800ml注射用水，加入10. 0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取 10. 0g维生素K1 (折纯)、75. 0gHS15至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ; 将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3. 0g焦亚硫酸钠，搅 拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6. 00 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封后经121°C旋 转灭菌12分钟，即得。（规格：1ml : 10mg) 实施例4 量取800ml注射用水，加入10. 0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取 10. 0g维生素K1 (折纯)、75. 0gHS15至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ; 将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3. 0g焦亚硫酸钠，搅 拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6. 00 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封，经无菌制法 制备即得。（规格：1ml : 10mg) 实施例5 量取800ml注射用水，加入10. 0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取 10. 0g维生素K1 (折纯)、80. 0gHS15至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ; 将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3. 0g焦亚硫酸钠，搅 拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6. 02 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封后经121°C旋 转灭菌12分钟，即得。（规格：1ml : lOmg) 实施例6 量取800ml注射用水，加入10.0 g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取 10. 0g维生素K1 (折纯)、80. 0gHS15至干净无水容器中，搅拌，使其完全乳化均匀得溶液B ; 将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入3. Og焦亚硫酸钠，搅 拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6. 02 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充氮灌封，经无菌制法 制备即得。（规格：1ml : 10mg) 对照例1采用专利文献201310416999. 3实施例1处方及制备工艺作为对照例1 量取800ml注射用水，加入10. 0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取 10. 0g维生素K1 (折纯)、50. 0gHS15以及20g. 0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完 全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入 3. 0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6. 04 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充 氮灌封后经121°C旋转灭菌12分钟，即得。（规格：1ml : 10mg) 对照例2采用专利文献201310416999. 3实施例2处方及制备工艺作为对照例2 量取800ml注射用水，加入10. 0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A ;依次称取 10. 0g维生素K1 (折纯)、50. 0gHS15以及20g. 0g丙二醇至干净无水容器中，搅拌，使其完 全乳化均匀得溶液B ;将溶液A缓慢加入至溶液B中，边加边搅拌，待完全搅拌均匀后，加入 3. 0g焦亚硫酸钠，搅拌均匀，然后冰醋酸调节pH至6. 04 ;补充注射用水至1000ml，滤过，充 氮灌封，经无菌制法制备即得。（规格：1ml : 10mg) 对照例3采用专利文献201310416999. 3实施例3处方及制备工艺作为对照例3 量取800ml注射用水，加入10. 0g无水醋酸钠，溶解搅拌均匀，得溶液A