一种聚γ环糊精-紫杉醇超分子抗癌药物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于超分子生产技术领域，具体涉及到制备聚γ环糊精-紫杉醇超分子抗癌药物的方法。
【背景技术】
[0002]紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
[0003]环糊精作为第二代“超分子”具有疏水空腔，可以包结许多无机、有机和手性客体分子形成主-客体或超分子配合物，因此其在超分子化学研究中得到广泛应用。
[0004]临床应用表明，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌等有效，尤其对耐常规药物的肿瘤取得了较好的疗效。J0HNH0PKINS医学院用紫杉醇分别为40例和34例卵巢下皮癌治疗，总缓解率分别为30%和36%，治疗后能自由走动和从事轻体力活动。TEXAS大学医学院对25例乳腺癌治疗，总缓解率56%。最近的研究也表明，紫杉醇有显著的抗人肝癌活性。故紫杉醇的第一适应症是转移性卵巢癌，而第二适应症是难治性的转移性乳腺癌。此后，美国临床医学界陆续发现了紫杉醇有不少令人感兴趣的新用途。其中包括，与抗艾滋病药物合用可治疗卡波济氏肉瘤，以及用于结肠癌、直肠癌、膀胱癌和乳癌等一系列的棘手肿瘤疾病。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提出一种制备聚γ环糊精-紫杉醇超分子抗癌药物的方法。
[0006]本发明包括以下步骤:
1)制备聚γ环糊精(γ⑶Ρ):在NaOH水溶液中加入单体γ-环糊精(γ⑶)，机械搅拌下，再加入环氧氯丙烷(ΕΡ)，恒温水浴搅拌反应结束后，进行透析，取透析液进行旋转蒸发，真空干燥得到产品γ⑶Ρ ；
2)制备γ⑶Ρ和紫杉醇(ΡΤΧ)包合物:按摩尔比1:1，将ΡΤΧ和γ⑶Ρ混合研磨均匀后，再加入去离子水，水浴条件下机械搅拌进行反应，将反应后产物抽滤洗涤，旋转蒸发，真空干燥，即得聚γ环糊精-紫杉醇超分子(γ⑶Ρ-ΡΤΧ)。
[0007]本发明以上工艺步骤的优点是:采用的仪器设备简单，制备成本低，操作过程简便，反应过程所需材料低毒、无害，且可以有效的合成该超分子材料，获得高纯度的超分子材料。
[0008]进一步地，本发明所述步骤1)中，NaOH水溶液中NaOH和单体γ -环糊精(γ⑶)的混合质量比为0.1?1:1。该比例下合成的聚γ环糊精均匀可分散，产量相对较大。
[0009]所述步骤1)中，在超声条件下，将NaOH溶解于去离子水中，形成NaOH水溶液，所述超声条件是:50?55KHz。此超声条件下，反应物NaOH能均匀的分散在溶剂中，充分接触，反应完全。
[0010]所述步骤1)中，所述单体γ-环糊精(γ⑶)与环氧氯丙烷(ΕΡ)的混合体积比为
0.5:1。该比例下的环氧氯丙烷(ΕΡ)作为桥联剂，对环糊精的聚合作用力较大。
[0011]所述步骤1)中，透析至溶液ρΗ=7.0。中性条件下更有利于合成所需材料。
[0012]所述步骤1)中，旋转蒸发的水浴温度控制在30?60°C。此温度下有利于水分的蒸发。
[0013]所述步骤1)中，真空干燥的温度在40?60 °C，干燥的时间为6?12 h。此温度和时间范围内，水分得到较好的去除，且对产物无不良影响。
[0014]所述步骤2)中，研磨时间为20?30min。可使两种材料混合更充分，以利于包合。
[0015]所述步骤2)中，水浴温度控制在30?60°C。该水浴条件下合成的聚γ环糊精-紫杉醇超分子(γ⑶Ρ-ΡΤΧ)包合物分散均匀，包合产率高。
[0016]所述步骤2)中，搅拌反应时间为15?20h。反应更充分。
【附图说明】
[0017]图1为yCD的分子式。
[0018]图2为PTX的分子式。
[0019]图3分别为γ CDP，ΡΤΧ和γ CDP-PTX的红外图。
【具体实施方式】
[0020]—、为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行详细地说明。
[0021]实施例1
1、制备聚γ环糊精(γ CDP):
准确称取7g的NaOH固体溶解于16mL的去离子水中，50?55KHz超声分散，置于三口烧瓶中，待NaOH溶解之后，再加入8g (0.5mL)单体γ -环糊精(γ⑶)，机械搅拌下，加入
1.0mL环氧氯丙烷(EP)，30°C恒温水浴搅拌12小时，待反应结束后，对产品进行透析至溶液pH=7.0，取透析液在30?60°C水浴条件下旋转蒸发，在40?60°C温度下真空干燥6?12h，得到产品yCDP。
[0022]2、制备γ CDP和紫杉醇(ΡΤΧ)包合物:
将ΡΤΧ和γ rap按摩尔比1:1用玛瑙研钵研磨20?30min，混合均匀，置于三口烧瓶中，加入50?100mL的去离子水，在25?65°C水浴条件下机械搅拌进行反应15?20h，将所得产物抽滤洗涤，旋转蒸发，真空干燥，所得产品即为聚环糊精-紫杉醇超分子(γ CDP-PTX)。
[0023]实施例2
1、制备聚γ环糊精(γ cdp):
准确称取8g的NaOH固体溶解于20mL的去离子水中，50?55KHz超声分散，置于三口烧瓶中，待NaOH溶解之后，再加入9g (1.0mL)单体γ -环糊精(γ⑶)，机械搅拌下，加入2.0mL环氧氯丙烷(EP)，30°C恒温水浴搅拌15小时，待反应结束后，对产品透析至溶液pH=7.0，取透析液在30?60°C水浴条件下旋转蒸发，在40?60°C温度下真空干燥6?12h，得到产品yCDP。
[0024]2、制备γ CDP和紫杉醇(PTX)包合物:
将PTX和γ rap按摩尔比1:1用玛瑙研钵研磨20?30min，混合均匀，置于三口烧瓶中，加入50?100mL的去离子水，在30?60°C水浴条件下机械搅拌进行反应15?20h，将所得产物抽滤洗涤，旋转蒸发，真空干燥，所得产品即为聚环糊精-紫杉醇超分子(γ CDP-PTX)。
[0025]实施例3
1、制备聚γ环糊精(γ cdp):
准确称取9g的NaOH固体溶解于20mL的去离子水中，50?55KHz超声分散，置于三口烧瓶中，待NaOH溶解之后，再加入10g ( 2.0mL)单体γ -环糊精(γ⑶)，机械搅拌下，加入4.0mL环氧氯丙烷(EP)，30°C恒温水浴搅拌24小时，待反应结束后，对产品进行透析至溶液pH=7.0，取透析液在30?60°C水浴条件下旋转蒸发，在40?60°C温度下真空干燥6?12h，得到产品yCDP。
[0026]2、制备γ CDP和紫杉醇(PTX)包合物:
将PTX和γ rap按摩尔比1:1用玛瑙研钵研磨20?30min，混合均匀，置于三口烧瓶中，加入50?100mL的去离子水，在25?60°C水浴条件下机械搅拌进行反应15?20h，将所得产物抽滤洗涤，旋转蒸发，真空干燥，所得产品即为聚环糊精-紫杉醇超分子(γ CDP-PTX)。
[0027]二、产物验证:
如图1、2分别为本发明涉及的γ-环糊精和紫杉醇的分子式，从分子式可以明显看出，环糊精具有较大的空腔，可以将紫杉醇包合进去。
[0028]如图3所示，为本发明方法制备的γ -聚环糊精，γ -聚环糊精-紫杉醇超分子和紫杉醇的红外表征图，从图3可以看出，随着紫杉醇进入γ-聚环糊精的空腔内，相应的红外吸收峰发生蓝移，说明紫杉醇已经成功进入γ -聚环糊精的空腔内。
【主权项】
1.一种聚γ环糊精-紫杉醇超分子抗癌药物的制备方法，其特征在于包含以下步骤: .1)制备聚γ环糊精:在NaOH水溶液中加入单体γ-环糊精，机械搅拌下，再加入环氧氯丙烷，恒温水浴搅拌反应结束后，进行透析，取透析液进行旋转蒸发，真空干燥得到产品yCDP ； .2)制备γ⑶P和紫杉醇包合物:按摩尔比1:1，将PTX和γ⑶Ρ混合研磨均匀后，再加入去离子水，水浴条件下机械搅拌进行反应，将反应后产物抽滤洗涤，旋转蒸发，真空干燥，即得聚环糊精-紫杉醇超分子。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，NaOH水溶液中NaOH和单体γ-环糊精的混合质量比为0.1?1:1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，在超声条件下，将NaOH溶解于去离子水中，形成NaOH水溶液，所述超声条件是:50?55KHz。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，所述单体γ-环糊精与环氧氯丙烷的混合体积比为0.5:1。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，透析至溶液ρΗ=7.0。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，旋转蒸发的水浴温度控制在30?60°C。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中，真空干燥的温度在40?60°C，干燥的时间为6?12 h。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，研磨时间为20?30mino9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，水浴温度控制在30?60。。。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中，搅拌反应时间为15 ?20ho
【专利摘要】一种聚γ环糊精-紫杉醇超分子抗癌药物的制备方法，属于超分子生产技术领域，先在NaOH水溶液中加入单体γ-环糊精，搅拌下，再加入环氧氯丙烷，恒温水浴搅拌反应结束后，经透析、旋转蒸发、真空干燥，得到产品γCDP；再按摩尔比1:1，将PTX和γCDP混合研磨均匀后，再加入去离子水进行反应，然后抽滤洗涤、旋转蒸发、真空干燥，即得聚γ环糊精-紫杉醇超分子(γCDP-PTX)。本发明采用的仪器设备简单，制备成本低，操作过程简便，反应过程所需材料低毒、无害，且可以有效的合成该超分子材料，获得高纯度的超分子材料。
【IPC分类】A61K47/48, A61K31/337, C08B37/16, A61P35/00
【公开号】CN105267975
【申请号】CN201510650024
【发明人】刁国旺, 王世双, 张旺, 梁秀, 丁佳怡, 黄怡新
【申请人】扬州大学
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年10月10日