叶绿素铜钠的新用图
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药领域，尤其是涉及叶绿素铜钠的新用途。
【背景技术】
[0002]肠道微生物菌群的失调(dysb1sis)与脂肪肝，肥胖，代谢综合症的关系。肠道微生态(microb1ta)是正常人体不可分割的组成部分，参与肠道免疫系统的建立，生产维生素B，维生素K，帮助分解食物，同时也协助肌体抵御病原菌的入侵。人体共生微生物的数量是我们人体细胞数目的10倍(100 trill1n)，大多为厌氧菌，不能在体外培养。人肠道中的细菌细胞数可达到1014个，占人体总微生物量的78%。肠道菌约400?900种。人体肠道中也存在其他微生物，包括一些正常病毒群、真菌等，虽然其生理功能还不太清楚。正常的肠道菌群表现为相对的稳定性，其特征是核心菌群的稳定性，以及其他菌群的多样性。丰富多样的肠道菌群对人体抵抗肠道病原菌引起的疾病是非常重要的。因此，近来的新发现认为维持肠道菌群生态的稳定性是人体健康的重要因素。大量的证据表明人体肠道内的主要细菌包括四种细菌门:厚壁菌门，拟杆菌门，放线菌门，变形菌门。真菌和古菌也有一定的存在，占肠道微生物总数的1%。因此，简单地说，肠道菌群生态系统中细菌占统治地位，而厚壁菌门(Firmicute)和拟杆菌门(Bacteroidetes)占大约50-80%。
[0003]近年来通过细菌16SrRNA测序以及宏基因组(metagenomics)分析方法，能够对肠道微生物的生态进行定量测定及描述。肠道微生物对我们的健康极为重要，表现为以下:
第一，肠道菌群，如双歧杆菌，乳酸杆菌等能合成多种人体生长发育必须的维生素，如B族维生素、维生素K、烟酸、泛酸等，还能利用蛋白质残渣合成必须氨基酸。
[0004]第二，肠道菌群对机体的免疫系统的建立，激活及成熟至为重要。而肠道是重要的免疫组织，大约60%的淋巴细胞聚集在小肠，它们直接接触食物抗原(food antigen)，产生免疫耐受(immune tolerance),免疫记忆及免疫应答。
[0005]近年来有关肠道菌群的生态与健康的关系已成为科学研究的热点。有报道表明肠道菌群的生态失调与2型糖尿病和肥胖的关系。在肥胖及2型糖尿病患者的肠道菌群表现为厚壁菌门(phylum Firmicutes)增加，而拟杆菌门(phylum Bacteroidetes)降低。通过无菌小鼠(gnotob1tic mice)及其奠便移植(fecal transplant)等方法进一步证明了肠道菌群在代谢综合症生物发生中的关键作用。据此暗示，在某种程度上说，肥胖是可以通过肠道细菌传染的疾病。另一方面，肠道菌群的组成也依赖于宿主基因型，机体免疫系统，营养状态，以及生活方式。肠道菌群结构的失调可以导致宿主循环系统血浆中内毒素(endotoxin)增加，诱发持续低度炎症，阻断胰岛素的细胞内的信号传递系统，导致胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗是产生脂肪肝，肥胖，代谢综合症的重要原因。此外，肠道共生菌群通过多种机制参与宿主的生长发育，包括在肠道水平对病原体的防御作用、通过分子机制以及代谢产物进行免疫调节，促进肠道微绒毛的生长。肠道微生物，也能够进一步转化膳食纤维，肽类或蛋白质，以及结合胆汁酸的生物转化，草酸盐复合物的降解。因此，肠道菌群参与宿主的能量平衡，能量的采收。
[0006]研究表明，高脂高糖饮食诱导代谢综合征的产生很可能就是通过改变肠道内的菌群(dysb1sis)，打破其平衡结构来实现的。通过动物模型也研究表明，高脂饮食可以改变肠道菌群生态结构。瘦型的模型动物比较肥胖模型动物而言，有更高丰度的拟杆菌(Bacteroidetes)含量，而肥胖型小鼠肠道所含的厚壁菌门(Firmicutes)的丰度增加。宏基因组分析发现肥胖小鼠肠道菌中编码分解多糖的基因包括糖原水解酶的基因增加，导致肠道能量吸收的增加。另外，大量的临床研究也表明，肥胖病人肠道发生类似的变化，即拟杆菌门(Bacteroidetes)的丰度降低，而厚壁菌门(Firmicutes)的丰度增加。同时肥胖也会引起肠道菌群多样性的降低。
[0007]Akkermansia muciniphila 属于统微杆菌门(Verrucomicrobia)，是肠道中的共生菌(synb1tics)，它在肠道菌中的含量十分丰富，在正常小鼠中它占大便总菌的3_4 %左右。有报道称Akkermansia muciniphila的含量与小鼠的体重呈负相关关系。而在肥胖小鼠和2型糖尿病小鼠中，Akkermansia muciniphila的含量降低的。在高脂诱导的肥胖小鼠中，喂食Akkermansia muciniphila (作为益生菌)可以缓解这些小鼠的病症，降低小鼠体重，减少脂肪重量，降低内毒素入血症，减少中心脂肪炎症反应，减轻胰岛素耐受。
[0008]相反，肝脏螺旋杆菌(HelicobacterHepaticus, H.hepaticus)作为一种已知的肝脏致病菌，位于消化道下段，它在易感动物中可以引起慢性炎症和肿瘤的形成。例如，在小鼠模型中已经发现，H.hepaticus可以引起慢性肝炎，炎症性肠病(inflammatory bowldiseases, IBD)，结肠炎，结直肠癌。H.hepaticus现在也在胆囊疾病的病人胆汁中检测至IJ，而且也与肝癌有一定相关性。在一些免疫缺陷的小鼠，如IL-10基因敲除小鼠，重症联合免疫缺陷(Scid)小鼠，Rag基因缺陷小鼠中可以检测到H.hepaticus的大量增生。表明宿主的免疫系统的缺乏对于感染H.hepaticus是一个先决条件。虽然H.hepaticus在代谢综合症中的作用还不知道，而同一属中的H.pylori与代谢综合症的关系已有报道。
[0009]肠道菌群的异常是通过什么机理导致代谢综合症发生的，一般认为肠道菌群的异常将对肠道的免疫系统造成过度的激活，产生持续而低度的炎症，而后者将抑制胰岛素的信号传导，产生胰岛素抵抗，进而产生高血糖。为了降低高血糖，肝脏将血糖转化为甘油三脂，而过度的甘油三脂，及其积累会产生脂变(fat degenerat1n),形成脂肪肝，即普通脂肪肝(simple steatosis)。如前所述，在第二次打击(second hit)例如肝脏病毒感染的条件下，普通脂肪肝将有可能进一步转化为非酒精性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis, NASH)。而后者的特点是持续的肝脏炎症，肝脏实质细胞(hepatocytes)的损伤，气球样脂肪变(ballooning fat degenerat1n)。肝脏实质细胞的损伤将会产生多重代谢紊乱，例如肝脏分解胆固醇的能力降低，导致LDL-C升高，HDL-C降低，从而造成心血管疾病，动脉粥样硬化(Atherosclerosis),溶血系统的紊乱，如脑血栓，中风。
[0010]另一方面，从肝病角度来看代谢综合症，人们提出了非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver diseases, NAFLD)的学说。NAFLD 在世界范围内广泛流行。是目前人群中普遍存在的肝脏疾病之一。大量研究表明，脂肪肝的发生，发展与胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和遗传易感性密切相关。而脂肪肝包括多种肝病，例如非酒精性单纯性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver，NASFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)及其相关肝硬化(cirrhosis)