组合物及其在抗炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 炎症发生在局部，同时也可影响全身。局部临床特征是红、热、肿、痛和功能障碍。 红、热是由于炎症局部血管扩张、血流加快所致。肿是由于局部炎症性充血、血流成分渗出 引起。研发具有抗炎作用的药物对于缓解验证、减轻痛苦有重要意义。
[0003] 炎症的治疗目前已有的药物存在毒性大、安全性低的问题，从天然产物中寻找化 合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物有重要价 值。 W04] 本发明设及的化合物I是一个2011年发表（Fan-YuMengetal.，2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗炎症活性进行了评价，其具 有抗炎症活性。
【发明内容】
阳0化]本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为35%和65%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 本发明的目的是提供组合物在制备抗炎药物中的应用。所述的炎症为无菌性炎 症。
[0009] 本发明组合物在制备抗炎药物中应用的有益效果如下：
[0010] 首先证明了本发明组合物具有有效抗炎作用。采用了经典的二甲苯所致的小鼠耳 肿胀模型W及大鼠琼脂性足肿胀模型，观察本发明组合物在一定时间内对实验动物的抗炎 作用。研究表明：
[0011] 1、本发明组合物对二甲苯所致的小鼠耳肿胀有明显抑制作用。
[0012] 2、本发明组合物对大鼠琼脂性足肿胀有明显抑制作用。
[0013]W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1化合物SchiglautoneA的制备
[0015] 化合物SchiglautoneA(I)的制备方法参照Fan-YuMeng等人发表的文献 (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0016]
[0017] 实施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成 阳0化]将化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化锭灯BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙烧（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50%氨氧化钢溶液。混合物在35摄 氏度揽拌化。化之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂3次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去 除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1.0， v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末巧08mg，71 % )。
[0019] 电NMR巧00MHz，DMS0-de) 5 13. 40(s, 1H)，6. 10(s, 1H)，5. 63(s, 1H)，5. 53(s, 1H)，3 .85 (d,J= 11. 2Hz, 4H)，3. 52 (d,J= 10.8Hz, 4H)，2. 96 (s,IH)，2. 20 (s,IH)，2. 16 (s, 2H)，2. 00 (s,IH)，1. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H)，1. 69 (s,IH)，1. 58 (dd,J= 22. 2,8.甜z, 4H)，1. 51 (s,IH )，1. 47 (s,IH)，1. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，1. 21 (s,IH)，1. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 ( m, 9H), 0. 94-0. 85 (m,6H).
[0020] 口CNMR(125MHz，DMS0-d6) 5 211. 46(s), 209. 14(s), 170. 06(s), 161. 12(s), 143. 5 1 (s), 132. 01 (s), 127. 77 (s), 85. 96 (s), 82. 40 (s), 70. 19 (s), 69. 10 (s), 57. 14 (s), 52. 73(s ),51. 90 (s), 45. 77 (s), 40. 67 (s), 38. 57 (s), 38. 32 (s), 35. 04 (s), 33. 55 (s), 33. 27 (s), 29. 85 (s), 28. 98 (s), 26. 71 (s), 25. 50 (s), 24. 05 (s), 22. 31 (s), 21. 06 (s), 20. 56 (s), 20. 00 (s) ,18. 69 (s), 18. 11 (s), 15. 07 (s).
[0021] HRMS(ESUm/z[M-田calcdforC3化击。06:715. 2032;found715. 2027.
[0022]
[0023] 实施例3SchiglautoneA的0-(四氨化咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0024] 将化合物II(358mg，0.5mmol)溶于15血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (690mg，5.Ommol)，舰化钟（168mg，1.Ommol)和化咯烧（2840mg，40mmol)，混合物加热回流 6h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取4次，合并有机相。依次用水和 饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集栋色集 中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的栋色粉末（215. 8mg，62% )。 阳0巧]电NMR巧OOMHz,DMS0-d6) 5 13. 06(S,1H)，6. 10(S,1H)，5. 65化J=43.OHz, 2H)， 3. 61(s,2H),3. 52(s,2H),3. 01(s,IH),2. 77(s,IH),2. 67 (d,J=14. 2Hz, 4H),2. 51(s,8H), 2. 37(s,2H)，2. 23(s,IH)，1. 92 - 1. 81 (m, 5H)，1. 73(s,IH)，1. 68 (d,J=3.甜z，8H)，1.61-1.53(m，4H)，1.44(d，J= 64.7Hz，2H)，1.28(dd，J= 21.0,9.0Hz，4H)，1.08-0.98(m，4H)，0.96(d，J= 20.0Hz, 6H), 0.94 (d，J= 20.0Hz, 3H), 0.90 (d，J= 20.OHz, 3H)，0. 86 (d,J= 20.OHz, 3H).
[0026] "cNMR(i25MHz，DMS0-d6) 5 211. 57(s), 209. 27(s), 170. 21(s), 161. 23(s), 143.6 4 (s),132. 16 (s),127.88(s),86. 09 (s),82. 55 (s),67. 09 (s),66. 24 (s),57. 29 (s),54. 51(d ，J= 17.IHz)，52. 85 (s)，52. 04 (s)，45. 90 (s)，40. 79 (s)，38. 71 (s)，38. 45 (s)，35. 16 (s)， 33. 69(s), 29. 96(s), 29.ll(s), 26.86(s), 25. 61(s), 25. 33 (s),24. 19(s), 22. 44(s), 21. 18 (s)，20. 70 (s)，20. 13 (s)，18. 81 (s)，18. 25 (s)，15. 20 (s).
[0027] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+