制备厚朴酚衍生物的方法
【专利说明】制备厚朴齡衍生物的方法 技术背景
[0001] 存在对用于口腔护理组合物的安全、有效抗菌和消炎药物的需求。已知木兰 提取物含有具有抗菌和/或消炎特性的化合物，众多兴趣均聚焦于将运类化合物用于 口腔护理组合物。运些化合物在口腔护理组合物中的使用描述于例如W02001/085116、 W02011/106492和W02011/106493,运些申请的内容通过引用并入本文。合成厚朴酪的方法 公开于例如W02011/106003。还已知木兰提取物的各种组分的合成非天然类似物具有抗菌 活性，但在一些情况下，合成运些化合物较为昂贵。
[0002] 异厚朴酪（3,3'-二締丙基-联苯-2,2'-二酪）和四氨-异厚朴酪（3,3'-二 丙基-联苯-2,2'-二酪）为在口腔护理和个人护理产品中具有潜在应用的广谱抗菌和消 炎剂。现有合成方法采用了昂贵的试剂且产率较低。存在对制备运些化合物的简单、高产 率的合成方法的需求。
【发明内容】
[0003] 本发明提供异厚朴酪衍生物的简单、有效率的两或=步合成方法，所述方法包括 在加热回流下，使用締丙基面化物0-烷基化联苯-2,2'-二酪，W获得3,3'-二締丙 基-联苯-2,2'-二酪，并任选还原締丙基部分，W获得（3,3'-二丙基-联苯-2,2'-二 酪）。
[0004] 在另一个实施方案中，本发明提供新的并且有用的2,2'-二（締丙氧基）-联苯 中间体。
[0005] 本发明进一步的适用性领域将由W下提供的详述变得显而易见。应理解，虽然详 述和具体实施例表明了本发明的优选实施方案，但仅仅是为了举例说明，而并无意于限制 本发明的范围。
[0006]
[0007] 因此，本发明提供用于制备异厚朴酪（3,3'-二締丙基-联苯-2,2'-二酪）或 四氨-异厚朴酪（3,3'-二丙基-联苯-2,2'-二酪）的方法（方法1)，所述方法包括加 热2,2'-二（締丙氧基）-联苯，直到它基本上转化为3,3'-二締丙基-联苯-2,2'-二 酪。
[0008] 1. 1方法1，其中将2,2'-(締丙氧基）-联苯在超过175°C的溫度下，例如在 200-220°C下，例如在约210°C下直接加热。
[0009] 1. 2任何前述方法，其中加热时间为至少4小时，例如408小时，例如约6小时。
[0010] 1. 3任何前述方法，所述方法进一步包括例如在金属催化剂（例如钮或儀催化剂） 的存在下，氨化3,3'-二締丙基-联苯-2,2'-二酪，W获得3,3'-二丙基-联苯-2， 2'-二酪。
[0011] 1. 4任何前述方法，所述方法进一步包括使联苯-2,2'-二酪与締丙基面化物，例 如3-氯-1-丙締或3-漠-1-丙締反应，W获得2,2'-二（締丙氧基）-联苯。
[0012] 在另一个实施方案中，本发明提供2,2'-二（締丙氧基）-联苯，及其制备方法， 所述方法包括在碱（例如碳酸钟）的存在下，在极性非质子溶剂（例如丙酬）的存在下，例 如在回流下使联苯-2,2'-二酪与締丙基面化物（例如3-氯-1-丙締或3-漠-1-丙締） 反应。
[0013] 贯穿全文所用的所有范围覆盖了该范围内的每一个值。可将该范围内的任何值选 作该范围的端值。此外，本文提到的所有参考文献在此都W引用它们全文的方式并入本文。 在本文公开内容中的定义与引用的参考文献冲突的情况下，W本文公开内容为准。
[0014] 除非另作说明，否则本说明书中此处和其它处表达的所有百分数和量都应理解为 是指按重量计的百分比。所给定的量基于所述材料的有效重量计。
[0015] 本发明进一步通过W下实施例来描述。运些实施例仅为说明性的，并不W任何方 式限制所描述和所请求保护的本发明的范围。 实施例
[0016] 室施魁1:2,2'-二（締丙氧基）-联苯的合成
[0017] 在合成的第一步骤中，如下用締丙基漠或締丙基氯与联苯-2,2'-二酪反应，制 备2,2'-二（締丙氧基）-联苯：
[0019] 连施例2:3,3f-二締丙基-联苯-2,2'-二酪（异厚朴酪）的合成
[0020] 如下简单地通过加热前述实施例的物质，制备3, 3'-二締丙基-联苯-2, 2'-二 酪：
[0022] 连施例3:3,3<-二丙基-联苯-2,2'-二酪（四氨-异厚朴酪）的合成
[0023] 在金属催化剂的存在下，氨化3, 3'-二締丙基-联苯-2, 2'-二酪，W获得标题 化合物：
【主权项】
1. 用于制备3,3'-二稀丙基-联苯_2,2'-二酸或3,3'-二丙基-联苯-2， 2'-二酚的方法，所述方法包括加热2,2'-二（烯丙氧基）-联苯，直到它基本上转化 为3,3'-二稀丙基-联苯_2,2'-二酸，并任选氛化所述3,3'-二稀丙基-联苯_2， 2' -二酸，以获得3, 3'-二丙基-联苯_2, 2'-二酸。2. 权利要求1的方法，其中在温度为200-220°C下，将所述2, 2'-二（烯丙氧基）-联 苯加热至少4个小时。3. 权利要求1或权利要求2的方法，所述方法进一步包括使联苯-2, 2'-二酚与烯丙 基卤化物反应，以获得2,2'-二（稀丙氧基）-联苯。4. 权利要求3的方法，其中所述烯丙基卤化物选自3-氯-1-丙烯和3-溴-1-丙烯。5. 前述权利要求中任一项的方法，所述方法包括氢化3, 3 '-二烯丙基-联苯-2， 2'-二酸，以获得3, 3'-二丙基-联苯_2, 2'-二酸。6. 权利要求5的方法，其中使用金属催化剂完成所述氢化。7. 制备2, 2二（烯丙氧基）-联苯的方法，所述方法包含使联苯-2, 2二酚与烯 丙基卤化物反应。8. 权利要求6的方法，其中所述烯丙基卤化物选自3-氯-1-丙烯和3-溴-1-丙烯。 9. 2, 2'-二（稀丙氧基）-联苯。
【专利摘要】本公开描述了高产率制备厚朴酚衍生物的方法，以及新的中间体和其用途。
【IPC分类】C07C41/16, C07C37/00, C07C37/055, A61Q11/00
【公开号】CN105188852
【申请号】CN201380070723
【发明人】B·V·S·雷迪, R·苏布拉曼亚姆, S·波特尼斯, J·S·亚达夫
【申请人】高露洁-棕榄公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2013年1月23日
【公告号】EP2948220A1, US20150361017, WO2014115156A1