具有增强的轴向疲劳特性的聚合物支架的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明设及药物洗脱医疗装置；更特别地，本发明设及通过递送球囊（delivery balloon)扩展的聚合物支架。
【背景技术】
[0002] 可径向扩展的内置假体是适于植入解剖学管腔（anatomicallumen)中的人工装 置。"解剖学管腔"是指管状器官（例如血管、泌尿道和胆管）的腔、导管。支架是一般为圆 柱形并且作用是使一段解剖学管腔保持打开W及有时使其扩展的内置假体的实例（见于 Lau等的美国专利No. 6, 066, 167中的支架的一个实例）。支架经常被用于血管中的动脉粥 样硬化狭窄（atheroscleroticstenosis)的治疗。"狭窄"是指身体通道或孔口的直径变 窄或收缩。在运样的治疗中，支架对血管壁进行加固并且防止血管系统中血管成形术之后 的再狭窄。"再狭窄"是指已明显成功地治疗（例如，通过球囊血管成形术、支架植入术或瓣 膜成形术）狭窄之后，血管或屯、脏瓣膜中狭窄的复发。
[0003] 用支架治疗患病部位或病变设及支架的递送和展开二者。"递送"是指通过解剖学 管腔将支架引入并运送至期望的治疗部位（例如病变）。"展开"对应于支架在治疗区域处 的管腔内的扩展。支架的递送和展开通过W下步骤完成：将支架放置在导管一端周围，将导 管的该端通过皮肤插入到解剖学管腔中，将解剖学管腔中的导管推进至期望治疗位置，使 支架在治疗位置扩展，W及从所述管腔中移出所述导管。
[0004] 在球囊可扩展支架的情况下，将支架安装于设置在导管上的球囊周围。安装支架 通常设及在插入解剖学管腔中之前将支架压缩或卷曲到球囊上。在管腔内的治疗部位处， 通过使球囊膨胀来扩展支架。然后可使球囊放气并从支架和管腔中撤出导管，将支架留在 治疗部位。在自扩展支架的情况下，支架可经由可伸缩护套固定至导管。当支架处在治疗 部位时，可撤回护套W使支架自扩展。 阳〇化]支架必须能够满足多个基本的功能性要求。支架必须能够承受结构载荷，例如，当 支架在展开后因支撑血管壁而施加在支架上的径向压缩力。因此，支架必须拥有足够的径 向强度。展开之后，尽管支架可能会承受各种力，支架也必须在其整个使用寿命中充分保持 其尺寸和形状。特别地，尽管承受运些力，支架也必须在期望治疗时间中使血管充分保持规 定直径。治疗时间可W对应于血管壁重塑所需的时间，在运之后支架对于血管保持期望直 径不再是必要的。
[0006] 径向强度（支架抵抗径向压缩力的能力）设及围绕支架圆周方向的支架径向屈 服强度和径向刚度。支架的"径向屈服强度"或"径向强度"（出于本申请的目的）可W理 解为压缩载荷，如果超出该强度，则产生屈服应力情况，导致支架的直径不会回到其空载直 径，即，支架出现不可回复形变。当超出径向屈服强度时，预计支架会屈服得更加严重并且 仅需极小的力就会造成重大变形。
[0007] 甚至在超出径向屈服强度之前，径向压缩载荷后支架中也可存在永久形变， 但是支架中某处的运种永久形变程度并未严重到足W对支架径向支撑血管的总体能 力有显著影响。因此，在一些情况下，本领域可将"径向屈服强度"视为最大径向载 荷，超过该最大径向载荷支架刚度会显著变化。"径向屈服强度"单位有时为力/长度 (force-divided-b厂length)，其为径向屈服强度基于每单位长度的表达。因此，对于每单 位长度的径向屈服强度（例如，FN/mm)，具有两个不同长度Ll和L2的支架的径向载荷 (如果超过该值，将导致支架刚度的显著变化），因此将分别为乘积F*Ll和F* 12。然 而，F值在两种情况下是相同的，使得可使用简明表达式来评价与支架长度无关的径向屈服 强度。通常来说，当支架长度变化时，确定刚度损失点的径向力基于每单位长度没有大的改 变。
[000引常用类型的外周支架是由超弹性材料（例如儀铁诺（Nitinol))制成的自扩展支 架。运种类型的材料因其能够在严重形变例如压溃载荷或纵向弯曲后恢复其原始结构而众 所周知。然而，运种自扩展支架具有不期望的品质；最显著的为支架所支撑的血管上超弹 性材料的高回复性，其通常称为"慢性外向力"（C虹onicoutwardfo;rce，C0F)。Schwartz， LewisB.等，DoesStentPlacementhavealearningcurve：whatmistakesdoweas operatorshavetomakeandhowcantheybeavoided?,AbbottLaboratories；Abbott Park,IL，USA中讨论了由COF导致的并发症。认为由自扩展支架施加在血管上的COF是通 过自扩展支架治疗的病变的高程度再狭窄的主要原因。已显示出，即使由洗脱药物的可自 扩展支架递送的抗增殖药物也不能缓解由支架的COF造成的再狭窄。通过球囊塑性形变W 支撑血管的支架没有运种缺点。事实上，与由超弹性材料制成的自扩展支架相比，球囊扩展 支架具有可展开至期望直径用于支撑血管而不在血管上施加剩余外向力的期望品质。
[0009] 球囊扩展聚合物支架（例如US2010/0004735中所描述的球囊扩展聚合物支架） 由生物可降解聚合物、生物可吸收聚合物、生物可再吸收聚合物或生物可蚀性聚合物制成。 术语生物可降解、生物可吸收、生物可再吸收、生物可溶解或生物可蚀性是指材料或支架在 远离植入部位处降解、吸收、再吸收或侵蚀的性质。与金属支架不同，US2010/0004735中描 述的聚合物支架旨在在体内仅保留有限的时间段。所述支架由生物可降解聚合物或生物可 蚀性聚合物制成。在许多治疗应用中，支架在体内存在有限的时间段是必需的，直至完成其 预期功能，例如，保持血管通杨和/或药物递送。此外，已显示出，与金属支架相比，生物可 降解支架允许改善解剖学管腔的愈合，运可导致晚期血栓的发病率降低。在运些情况下，与 金属支架相比，期望使用聚合物支架（特别是生物可蚀性聚合物支架）来治疗血管，W便血 管中假体存在有限的时间。然而，开发聚合物支架时要克服许多挑战。
[0010] 通过与用于形成支架的金属材料相比较，可WW下列方式中的一些对被考虑用 作聚合物支架的聚合物材料（例如聚a-丙交醋）（"化LA")、聚a-丙交醋-共-乙交 醋）（"PLGA")、聚值-丙交醋-共-乙交醋）或具有少于10%D-丙交醋的聚a-丙交 醋-共-D-丙交醋）（"PLDLA")W及化LA/PDLA立体复合物（stereocomplex))进行描述。 合适的聚合物具有低强度重量比，运意味着需要更多的材料W提供与金属的机械性能等效 的机械性能。因此，支杆（strut)必须制造得较厚且较宽W使支架具有W期望半径支撑管 腔壁所需的强度。由运样的聚合物制成的支架还倾向于易碎或者具有有限的断裂初度。材 料中所固有的各向异性的和速率依赖性的无弹性性能（即，材料的强度/刚度随材料形变 的速率变化而变化），仅加重了利用聚合物（特别是可生物吸收聚合物如化LA或PLGA)工 作时的复杂性。
[0011] 对制备用于旨在用于植入冠状动脉内的聚合物支架（即，冠状支架）的管的 加工步骤进行了多个研究。参见1152011/0062638(案卷号62571.390)。运些研究检查 了径向扩展支架的性质（例如径向强度、径向刚度、极限应变（ultimatestrain)、压裂 (化ac化ring))，W及贯穿壁厚的性质均匀性。包括在运些研究之中的是关于机械性质如何 受不同比例组合下轴向扩展和径向扩展程度变化的影响的报道扣S2011/0062638的表1)。 对于冠状支架而言，使用径向扩展为约400%且轴向扩展为约20%的挤出聚合物管。使用 激光将运种双轴扩展管化iaxialIyexpandedtube)切成冠状支架。
[0012] 植入冠状动脉中的支架最初经历径向载荷（通常本质上为循环的），运是由于在 血液被累送至跳动的屯、脏并从跳动的屯、脏中累出时血管的周期性收缩和扩张。然而，植入 外周血管或冠状动脉（例如，骼动脉、股动脉、順动脉、肾动脉和锁骨下动脉）W外的血管中 的支架必须能够承受径向力和压溃载荷或髓缩载荷（pinchingload)两者。将运些支架类 型植入更接近身体表面的血管中。由于运些支架接近身体的表面，所W其特别容易遭受到 压溃载荷或髓缩载荷，运可W使支架部分地或完全地巧塌，并从而阻断血管中的流体流动。
[0013] 与设计成主要抵消径向载荷的冠状支架相比，外周支架必须将髓缩载荷或 压溃载荷与径向载荷之间的显著差异考虑在内，关于金属支架在Duerig,Tolomeo, Wholey,OverviewofsuperelasticstentDesign，MinInvasTherMlliedTechnol 9(3/4)，第 235-246 页（2000)和Stoeckel，Pelton，Duerig，Self-Expanding化tinol Stents-MaterialandDesignConsiderations，EuropeanRadiology但003)中对其进行了 讨论。支架相应的压溃刚度和径向刚度特性也可显著变化。因此，一般来说，具有一定程度 径向刚度的支架并不也表明支架所具有的髓缩刚度的程度。运两种刚度特性不是相同的， 或者甚至不是相似的。
[0014] 除了压溃载荷W外，与冠状支架不同，用于外周血管的支架经历相当不同的时变 载荷（time-varyingloading),W致于支架供使用的适合性的传统量度（即，其径向强度 /刚度）不是外周植入支架（"外周支架"）在所需时间内是否具有时间依赖性机械特性 W提供在外周血管内的支撑的准确量度。运是因为外周支架被置于与冠状支架显著不同 的环境中。血管尺寸更大。而且血管运动多得多，尤其是当位于接近附肢（appendage)处 时。因此，旨在用于外周血管的支架将需要能够承受更复杂的载荷，包括轴向、弯曲、扭转和 径向载荷的组合。参见例如Bosiers，M.和Schwa;rtz，L.,DevelopmentofBioresorb油Ie ScaffoldsfortheSuperficial化moralAdery，SFA,CONTEMPORARYENDOVASCULAR MANAGEMENT("Inte;rventionsintheSFA"section)。外周植入支承架和支架面临的运些 和相关挑战也在US2011/0190872(案卷号104584. 10)中进行了讨论。特别地，已经发现与 行走相关的轴向载荷是压裂支架支杆的关键因素。
[0015] 需要开发用于治疗外周血管的假体，其可W在足够长的时间段中保持其结构完整 性W为血管提供机械支撑直到不再需要此支撑。还需要开发运样的假体，其具有控制或降 低量的回缩并且可提供高度血管运动区域所需的期望轴向和径向强度W及初性。
【发明内容】
[0016] 响应于运些需求，提供了外周可植入且生物可蚀的聚合物支架，其由具有机械特 性的双轴扩展管形成，所述机械特性更好地适合于满足施加于外周植入支架的要求。通过 形成具有组合的平衡、各向同性或较小各向异性的双轴扩展管和相对高程度的总应变（双 轴扩展期间）的外周支架，发现该支架更能够在血管内提供结构支撑并维持其结构完整 性。
[0017] 根据具有400%径向扩展和20%轴向扩展的扩展方法，制备了形成冠状支架的 管，在轴向载荷相对径向载荷的方向上产生了具有非常大的各向异性取向的管，即，所述管 材料主要具有圆周聚合物取向。对于外周血管而言，通过测试已发现，具有更平衡的双轴 聚合物取向的支架可改善抗疲劳断裂性。事实