一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物。
【背景技术】
[0002] 兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生 物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸 量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。
[0003] 兰索拉唑是新型质子栗抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶 环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上，亲 脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺 酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。
[0004] 现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无 水晶型（I型）及兰索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A 晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转 变，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射 线粉末衍射图谱在 5.8°、7·5°、9·Γ、11·8°、12·Γ、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、 18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和3L5°处显示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公开了兰索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 为：6· 519、9· 373、9· 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 为：5· 438、7· 062、8· 230、9· 216、11· 022、11· 789、12· 610、13· 541、20· 603、 21.862、26. 242时具有特征峰。
[0007] CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公 开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。
[0008] CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。
[0009] 兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研究表明（R)-构 型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要 低。
[0010] 然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂 质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行 考察后其结果并不理想。
[0011] 本发明人从兰索拉唑固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的兰索拉唑化合物晶体。 CN 105125540 A 说明书 2/5 页
【发明内容】
[0013] 本发明的发明目的在于提供一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物。
[0014] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物，所述的组合物由兰索拉唑、氯化 钠组成；所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 不。
[0015] 本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、 0. 03-0. 05重量份的氯化钠组成。
[0016] 本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、 0. 04重量份的氯化钠组成。
[0017] 本发明的第三优选技术方案为，所述组合物的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0018] 本发明的第四优选技术方案为，所述兰索拉唑的晶体的制备方法包括以下步骤： 将兰索拉唑溶于35°C的体积为兰索拉唑重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲 醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为兰索拉唑重量的6倍的蒸馏水，在2小 时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至-5°C，然后，在_5°C放置3 小时，析出晶体，即得到兰索拉唑晶体。
[0019] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的兰索拉唑新晶 型，该兰索拉唑晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著 降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度， 利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极 低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0020] 图1为本发明实施例1制备的兰索拉唑晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0021] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0022] 实施例1:兰索拉唑晶体的制备 将兰索拉唑溶于35°C的体积为兰索拉唑重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲 醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为兰索拉唑重量的6倍的蒸馏水，在2小 时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至-5°C，然后，在_5°C放置3 小时，析出晶体，即得到兰索拉唑晶体。
[0023] 制备的兰索拉唑晶体使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 不。
[0024] 实施例2:兰索拉唑组合物的制备 组成为：本发明制备的兰索拉唑晶体1重量份，氯化钠0. 03重量份。
[0025] 制备方法为： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 实施例3:兰索拉唑组合物的制备 组成为：本发明制备的兰索拉唑晶体1重量份，氯化钠〇. 04重量份。
[0027] 制备方法为： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 实施例4:兰索拉唑组合物的制备 组成为：本发明制备的兰索拉唑晶体1重量份，氯化钠〇. 05重量份。
[0029] 制备方法为： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0030] 试验例1:稳定性试验中杂质检查 按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003 ; 对照品1 :按照"兰索拉唑的合成工艺改进"[刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成 工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41 (3) :26-28和42]的方法合成的兰索拉唑精品， m.p.l69-171°C (分解）； 对照品2 :按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型； 对照品3 :市售的兰索拉唑原料药。
[0031] 杂质检查方法：参照"兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控 制"[夏桂民，等.兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制.药物分析杂 质，2012, 32(6) :1022-1027]中的方法测定各样品中的各杂质含量，结果见表1所示。
[0032] 表1兰索拉唑稳定性试验中杂质检查 CN 105125540 A 说明书 4/5 页
试验例2:流动性试验 方法：按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003，分别取样，采用固定漏斗法， 将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使兰索拉唑从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部 与漏斗口接触，测出兰索拉唑堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角Θ )，结果见表2所示。
[0033] 表2兰索拉唑的流动性试验结果
试验例3:溶出度试验 按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003 ; 对照品1 :按照"兰索拉唑的合成工艺改进"[刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成 工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41 (3) :26-28和42]的方法合成的兰索拉唑精品， m.p.l69-171°C (分解）； 对照品2 :按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型； 对照品3 :市售的兰索拉唑原料药。
[0034] 方法：将不同的兰索拉唑按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XC 法第二法考察溶出度。以PH6. 8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37°C，转速为 75r · min \每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于5、10、15、20和 30min取样进行溶出度测定，检测波长为284nm，在5-25mg *L 1内线性关系良好，回收率、精 密度实验均符合方法学要求，结果见表3。
[0035] 表3兰索拉唑的溶出度考察结果
【主权项】
1. 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物，其特征在于：所述的组合物由兰索拉唑、 氯化钠组成；所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图 1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物，其特征在于：以重量份 计，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、0. 03-0. 05重量份的氯化钠组成。3. 根据权利要求2所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物，其特征在于：以重量份 计，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、0. 04重量份的氯化钠组成。4. 根据权利要求1-3任一项所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物，其特征在于， 所述组合物的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和氯化钠，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物，其特征在于，所述兰索 拉唑的晶体的制备方法包括以下步骤： 将兰索拉唑溶于35°C的体积为兰索拉唑重量的10倍的甲醇和乙腈的混合溶剂中，甲 醇和乙腈的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为兰索拉唑重量的6倍的蒸馏水，在2小 时内将温度降到室温，在室温保持3小时，然后，再进一步降温至-5°C，然后，在_5°C放置3 小时，析出晶体，即得到兰索拉唑晶体。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑组合物，所述的组合物由兰索拉唑、氯化钠组成。所述的兰索拉唑为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的兰索拉唑，经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】C07D401/12, A61P1/04, A61K31/4439
【公开号】CN105125540
【申请号】CN201510639266
【发明人】杨献美
【申请人】杨献美
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年10月8日