一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物。
【背景技术】
[0002] 兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍 生物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中 胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆 菌。
[0003] 兰索拉唑是新型质子栗抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶 环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上， 亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次 磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。
[0004] 现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无 水晶型（I型）及兰索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A 晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转 变，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的 X射线粉末衍射图谱在 5.8°、7.5。、9.1。、11.8°、12.1。、12.8°、13.3。、15.6°、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公开了兰索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 0 为：6. 519、9. 373、9. 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 0 为：5. 438、7. 062、8. 230、9. 216、1L022、1L789、12. 610、13. 54U20. 603、 21.862、26. 242时具有特征峰。
[0007] CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公 开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。
[0008] CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。
[0009] 兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研究表明（R)_构 型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要 低。
[0010] 然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂 质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行 考察后其结果并不理想。
[0011] 本发明人从兰索拉唑固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的兰索拉唑化合物晶体。
[0012]
【发明内容】
本发明的发明目的在于提供一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物。
[0013] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物，所述的组合物由兰索拉唑、精氨酸组成；所述的 兰索拉唑为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0014] 优选地，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、0. 001-0. 003重量份的精氨酸组成。
[0015] 优选地，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、0. 002重量份的精氨酸组成。
[0016] 优选地，所述组合物粉针剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0017] 优选地，所述兰索拉唑的晶体的制备方法包括以下步骤： 取兰索拉唑原料药，加入35°C的体积为兰索拉唑重量11倍的丙酮、2-吡咯烷酮的混合 溶剂中，丙酮、2-吡咯烷酮体积比为3:2,得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上 施加磁场强度为0. 3T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为兰索拉 唑重量10倍的蒸馏水；滴加完成后，静置2小时，再在0. 6T的恒定磁场的条件下加入体积 为兰索拉唑重量的4倍的乙酸乙酯，静置0. 5小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到所述的兰索 拉唑化合物。
[0018] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的兰索拉唑新晶 型，该兰索拉唑晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著 降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度， 利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极 低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0019] 图1为本发明实施例1制备的兰索拉唑晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0020] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0021] 实施例1:兰索拉唑晶体的制备 取兰索拉唑原料药，加入35°C的体积为兰索拉唑重量11倍的丙酮、2-吡咯烷酮的混合 溶剂中，丙酮、2-吡咯烷酮体积比为3:2,得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上 施加磁场强度为0. 3T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为兰索拉 唑重量10倍的蒸馏水；滴加完成后，静置2小时，再在0. 6T的恒定磁场的条件下加入体积 为兰索拉唑重量的4倍的乙酸乙酯，静置0. 5小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到所述的兰索 拉唑化合物。
[0022] 制备得到的兰索拉唑晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0023] 实施例2:兰索拉唑组合物的制备 组成为：本发明制备的兰索拉唑晶体1重量份，精氨酸〇. 001重量份。
[0024] 制备方法为： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 实施例3:兰索拉唑组合物的制备 组成为：本发明制备的兰索拉唑晶体1重量份，精氨酸〇. 002重量份。
[0026] 制备方法为： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0027] 实施例4:兰索拉唑组合物的制备 组成为：本发明制备的兰索拉唑晶体1重量份，精氨酸〇. 003重量份。
[0028] 制备方法为： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
[0029] 试验例1:稳定性试验中杂质检查 按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003 ; 对照品1 :按照"兰索拉唑的合成工艺改进"【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工 艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品， m.p.l69-171°C(分解）。
[0030] 对照品2 :按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型； 对照品3 :市售的兰索拉唑原料药 杂质检查方法：参照"兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制"【夏桂民， 等.兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制.药物分析杂质，2012,32 (6): 1022-1027】中的方法测定各样品中的各杂质含量。结果见表1所示： 表1兰索拉唑稳定性试验中杂质检查
试验例2:流动性试验 方法：按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003，分别取样，采用固定漏斗法， 将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使兰索拉唑从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部 与漏斗口接触，测出兰索拉唑堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角9 )。结果见表2所示： 表2兰索拉唑的流动性试验结果
试验例3:溶出度试验 按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003 ; 对照品1 :按照"兰索拉唑的合成工艺改进"【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工 艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品， m.p.l69-171°C(分解）。
[0031] 对照品2 :按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型； 对照品3 :市售的兰索拉唑原料药 方法：将不同的兰索拉唑按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XC法第二法 考察溶出度。以PH6. 8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37°C，转速为75r?min\ 每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于5、10、15、20和30min取样 进行溶出度测定，检测波长为284nm，在5-25mg?L1内线性关系良好，回收率、精密度实验 均符合方法学要求。结果见表3: 表3兰索拉唑的溶出度考察结果
【主权项】
1. 一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物，其特征在于：所述的组合物由兰索拉唑、精 氨酸组成；所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-K a射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。2. 根据权利要求1所述的治疗胃病的药物兰索拉唑组合物，其特征在于：所述组合物 由1重量份的兰索拉唑、〇. 001-0. 003重量份的精氨酸组成。3. 根据权利要求2所述的治疗胃病的药物兰索拉唑组合物，其特征在于：所述组合物 由1重量份的兰索拉唑、〇. 002重量份的精氨酸组成。4. 根据权利要求1-3任一项所述的治疗胃病的药物兰索拉唑组合物，其特征在于，所 述组合物粉针剂的制备方法包括以下步骤： (1) 按比例称取兰索拉唑晶体和精氨酸，充分混合； (2) 分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。5. 根据权利要求1所述的治疗胃病的药物兰索拉唑组合物，其特征在于，所述兰索拉 唑的晶体的制备方法包括以下步骤： 取兰索拉唑原料药，加入35°C的体积为兰索拉唑重量11倍的丙酮、2-吡咯烷酮的混合 溶剂中，丙酮、2-吡咯烷酮体积比为3:2,得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上 施加磁场强度为0. 3T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为兰索拉 唑重量10倍的蒸馏水；滴加完成后，静置2小时，再在0. 6T的恒定磁场的条件下加入体积 为兰索拉唑重量的4倍的乙酸乙酯，静置0. 5小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到所述的兰索 拉唑化合物。
【专利摘要】本发明公开了一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物，属于医药技术领域。该组合物由兰索拉唑、精氨酸组成。所述的兰索拉唑为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的兰索拉唑，经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用该新晶型化合物制得的粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。
【IPC分类】A61P1/04, C07D401/12, A61K31/4439
【公开号】CN105106205
【申请号】CN201510633293
【发明人】杨献美
【申请人】杨献美
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月30日