香青兰总黄酮在制备防治阿尔茨海默病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物活性成分香青兰总黄酮的应用，具体涉及一种香青兰总黄酮 在制备防治阿尔茨海默病药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（alzheimer's disease，AD)，亦称老年性痴呆，是一种常见的神经 退行性疾病，是老年人继心脏病、肿瘤和脑血管疾病之后的较多发的一种常见病，亦是老年 人中引起痴呆的最常见原因。临床上以记忆力减退、认知功能障碍为特征，病情呈进行性加 重，在几年内丧失独立生活的能力，10年左右常因并发感染而死亡。流行病学调查显示，65 岁以上AD的发病率为5-10 %，以后每隔5年发病率增加一倍，80岁以上AD发病率可增加 至50%以上。进入21世纪，随着医疗水平的提高，人均寿命大为延长，人类所面临的人口老 龄化问题日益加剧。目前我国老年人口已超过总人口的10 %，标志着我国已成为老龄国家， 至2020年全球60岁以上老人将达十余亿，庞大的老年人口基数，使得老年痴呆患者明显增 加。据2013年公布的《世界阿尔茨海默病报告》显示，目前全世界约有4400万AD患者，我 国约800-1000万。Delphi等研究表明，到2040年全世界的AD患者将会达到8110万。在 西方国家里，痴呆已位居神经科疾病的第一位，且2/3被确诊为AD，严重影响老年人的健康 和生活质量，并给国家、社会和家庭带来沉重的心理和经济负担。同时，作为一个重大的公 共卫生问题，老年性痴呆的防治已经成为当今医学领域研究的焦点问题。
[0003] 当前，对AD的发病机制认识存在几种假说，包括Tau蛋白异常磷酸化假说、 0-淀粉样蛋白级联假说、氧化应激假说、炎症假说、胆碱能神经元损伤假说等。研究表 明，氧化应激是阿尔茨海默病发病机制中最早的变化之一，活性氧的氧化损伤可导致细胞 凋亡，过度的活性氧、脂质过氧化与钙超载之间相互作用，最终导致不可逆的神经元损伤， 引起衰老和神经元退行性变。近年来越来越多的研究发现，炎症反应在阿尔茨海默病发 病机制中起着重要作用。研究报道显示，AP沉积所致的老年斑附近有星形胶质细胞和 小胶质细胞的活化，释放大量炎症细胞因子，如一氧化氮（nitric oxide，N0)、白细胞介 素-l(interleukin-l，IL_l)、肿瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor-a，TNF-a)等， 脑组织中长期慢性炎症反应最终引起神经元的大量丢失，导致AD的发生。
[0004] 香青兰系唇形科植物香青兰（Drococephalum moldivaca L.)的干燥地上部分，为 一年生草本植物，是我国传统中药，主要分布于华北、东北、西北等省区，新疆栽培较多，维 吾尔医称之为巴迪然吉布亚，有益心护脑、开通脑中闭塞等功能，常用于心脏病、高血压、气 管炎等的治疗。香青兰总黄酮为香青兰中活性物质，研究表明，香青兰总黄酮具有抗氧化、 抗心肌缺血、降血脂、保肝、抗炎、抗病毒、抗菌等药理作用。至今尚未发现香青兰总黄酮应 用于防治阿尔茨海默病引发的学习记忆能力障碍药物中的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是，提供一种香青兰总黄酮在制备防治阿尔茨海默病 药物中的应用。
[0006] 本发明解决其技术问题采用的技术方案是，香青兰总黄酮作为药物活性成分在制 备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
[0007] 进一步，每日以口服或非口服途径方式给药，有效剂量为25~100mg/kg，上述剂 量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药。本发明给药剂量取决于多种因素，如患者 或动物的性别、年龄、体重、所患疾病的严重程度、自身的肝、肾功能状态及给药途径等。因 此，本发明的剂量可以有一定范围的变化。
[0008] 进一步，所述香青兰总黄酮作为唯一活性成分以片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释、控 释药物制剂的固体状态形式存在。
[0009] 进一步，所述香青兰总黄酮作为其中一种活性成分以片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓 释、控释复方药物制剂的固体状态形式存在。
[0010] 本发明通过国际公认的皮下注射亚硝酸钠/D-半乳糖建立痴呆小鼠模型，经过小 鼠定位航行试验和空间探索试验，在学习记忆能力、生化指标上进行科学的评估，证明了香 青兰总黄酮可提高阿尔茨海默病模型小鼠空间学习记忆能力，且成剂量依赖性，缩短痴呆 小鼠逃避潜伏期，显著增加空间探索实验中穿越平台的次数；同时显著降低痴呆小鼠皮层 组织中MDA含量，并能显著增加SOD含量，降低脑组织中氧化应激水平；亦可通过下调促炎 症因子IL-I P、TNF-a的表达，减轻脑组织的炎症损伤，发挥神经元保护作用，最终改善痴 呆小鼠的学习、记忆能力。可见，本发明为今后治疗阿尔茨海默病应用于临床提供参考依 据。
【具体实施方式】
[0011] 下面结合实施例对本发明进一步加以说明。
[0012] 实施例1 :香青兰总黄酮对痴呆小鼠学习记忆的影响
[0013] 1、实验材料
[0014] (1)试验药物：香青兰总黄酮（石河子大学药学院自制，纯度为82.3%)。
[0015] (2)动物：昆明种小鼠50只，雄性，体重（23±2)g，由石河子大学实验动物中心提 供。
[0016] (3)试剂：亚硝酸钠、D-半乳糖均为市售分析纯；
[0017] (4)仪器：Morris水迷宫（中国医学科学院药物研究所研制）；
[0018] 2、实验方法
[0019] (1)痴呆小鼠模型建立
[0020] 昆明小鼠50只随机分为5组，每组10只，既为空白对照组、模型组、香青兰总黄酮 低剂量组（25mg/kg)、香青兰总黄酮中剂量组（50mg/kg)、香青兰总黄酮高剂量组（IOOmg/ kg)。除正常对照组腹腔注射生理盐水（等体积）外，其余4组小鼠皮下注射亚硝酸钠 (90mg/kg)和D-半乳糖（120mg/kg)，连续给药60天，建立痴呆小鼠模型。造模的第30天， 除了正常对照组、模型组每天灌服等剂量的生理盐水，其它各组均灌胃给予相应剂量的测 试药物。
[0021] (2)学习记忆能力的测试
[0022] Morris水迷宫实验：给予测试药物30天后进行Morris水迷宫实验，连续5天 Morris水迷宫试验，分为定位航行试验和空间探索试验。前4天进行定位航行试验，水迷宫 分为四个象限，平台设于西南象限中心，小鼠每天从东北象限和西北象限入水，记录找到平 台时间。如未找到平台则潜伏期记录为120秒。第5天进行空间探索试验，移去平台，小鼠 从选定象限入水，记录小鼠穿越平台位置次数。
[0023] 3、统计学处理
[0024] 实验数据以表示，定位航行实验中各组间潜伏期差异比较使用双因素方差 分析（TWO-way AN0VA)。探索实验组间比较采用单因素方差分析（one-way AN0VA),结合 Dunnett' s post hoc test检验，比较各组间差异，p <0? 05认为存在显著性差异。
[0025] 4、实验结果
[0026] Morris水迷宫实验结果显示，与空白组相比，模型组小鼠逃避潜伏期显著延长（p < 〇. 01)，穿越平台次数明显减少（P< 〇. 05)，证实小鼠痴呆模型复制成功。与模型组相比， 香青兰总黄酮不同剂量组均可不同程度缩短痴呆小鼠寻找平台潜伏期的时间，其中高剂量 组与模型组相比具有显著性差异（P< 0. 05)。空间探索实