连翘苷元在制备预防或治疗肝损伤或肝衰竭药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及一种连翘苷元的医药用途，具体涉及连翘苷元在制备 预防或治疗肝损伤或肝衰竭药物中的医药用途。
【背景技术】
[0002] 肝脏作为最重要的解毒器官，是许多药物、外源性化学物质的重要靶点。肝损伤系 各种肝脏疾病的病变结果，是多种严重肝脏疾病的发生、发展及最终走向肝功能衰竭的始 动环节和共同途径，其中化学性肝损伤、免疫性肝损伤和物理性肝损伤等各种肝损伤为我 国目前严重的多发常见病。肝损伤的发病机制十分复杂，是多因素、多层面、多靶点上共同 作用的结果，主要由药物、酒精、生物、病毒、环境等因素造成。各种有害因素所致的肝损伤 可以表现为肝坏死、脂肪肝、胆汁郁积、肝纤维化、肝硬化和肝癌等。我国是肝病流行比较严 重的国家，全世界每年有100余万患者死于肝病，其中1/3在中国。
[0003] 化学性肝损伤是由化学性肝毒性物质所造成的肝损伤，呈不断上升趋势。这些化 学物质包括环境中的化学毒物及某些药物。大自然和人类工业生产过程中均存在一些对肝 脏有毒性的物质，称为〃亲肝毒物"，这些毒物在人群中普遍易感，潜伏期短，病变的过程与 感染的剂量直接相关，可引起肝脏不同程度的肝细胞坏死、脂肪变形、肝硬化和肝癌。现已 证实，经常接触肝细胞毒性物质可造成急性或慢性肝损伤。某些工业用有机溶剂，如四氯化 碳、二甲基亚砜、二乙基亚硝胺、四氯乙烷等对肝细胞均有严重的损害作用。据了解，目前有 近千种西药会造成肝损伤。随着药物种类的不断增加，药物性肝损害的发生率也在相应上 升。药物性肝损伤占整个药物不良反应的10% -15%，我国药物性肝炎约占急性肝炎住院 患者的10%。
[0004] 肝损伤是肝功能衰竭（liverfailure，LF)的基础，严重或持续的肝损伤最终将导 致肝功能衰竭。肝功能衰竭患者自然病死率高，不同地区报道在10%-90%。肝功能衰竭 是临床常见的严重肝病症候群，是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄 和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疽、肝性脑病、腹水等 为主要表现的一组临床症候群。
[0005] 随着医药科技的飞速发展，尽管治疗肝损伤的药物已经研究报道很多，但是一些 研究表明，有些抗肝损伤的药物还会不可避免的产生生物毒性，对生命造成危险，况且靶向 性给药也不强。对肝损伤的防治目前仍是一个全球性的严峻课题。鉴于此，研究开发具有 良好治疗作用的肝损伤药物是非常迫切而必要的。
[0006] 连翘，又名旱莲子（《药性论》）、大翘子（《新修本草》），为木犀科植物连翘 Forsythiasuspense(Thunb.Vahl)的干燥果实。味苦微寒，归肺、心、小肠经，具有清热解 毒、消肿散结的功效，主治痈疽、乳痈、丹毒、风热感冒、湿病初起、高热烦渴、神昏发斑、热淋 尿闭。连翘的化学成分复杂多样，其中主要是苯乙醇及其苷、C6-C2天然醇、木脂素，此外还 有黄酮、五环三萜、生物碱等。
[0007] 连翘苷元（phillygenin)为从木犀科植物连翘中提取的木脂素类化合物单 体。1977年，NishibeSansei等人分离得到phillyrin连翘苷，phillygenin连翘苷元，(+)-pinoresinol右旋松脂酸（NISHIBEIS，CHIBAM，HISADAS.StudiesontheChinese CrudeDrug"ForsythiaeFructus'，I.ConstituentsofForsythiaeFruitsonthe Market[J] ?YakugakuZassh,i1977, 97 (10) : 1134-1137.)。药理实验研究表明连翘苷元具 有多种药理活性。
[0008]
[0009]ChenCC等研究了从连翘果实中提取分离得到的连翘苷元对低密度脂蛋白氧化抑 制作用，结果表明，连翘苷元的抗氧化潜力比对照组（普罗布考）更强，是普罗布考的7. 9 倍，且有后遗效应，给药3h之后，仍保留71%的抑制活性（ChenCC，ChenHY，ShiaoMS， etal.Inhibitionoflowdensitylipoproteinoxidationbytetrahydrofurofuran lignansfromForsythiasuspenseandMagnoliacoco[J] ?PlantaMed，1999,65:709)〇 毛威通过MTT比色法研究了连翘苷、连翘苷元、表松脂素对人胃癌细胞株SGC7901的生长 抑制作用，结果发现连翘苷元和表松脂素对人胃癌细胞株SGC7901的生长有一定的抑制作 用，而连翘苷的抑制作用不明显（毛威.连翘化学成分及其抗肿瘤活性的研究[D].武汉： 湖北中医学院，2009)。中国专利申请CN101537046A公开了一种连翘苷元的制备方法，并公 开了连翘苷元的降血脂和抗氧化活性。
【发明内容】
[0010] 本发明提供了一种新的预防或治疗肝损伤或肝衰竭的药物，该药物以连翘苷元为 药物活性成分。连翘苷元为从中药连翘中提取的一种中药单体，现有技术表明其具有多种 治疗活性，因此本发明涉及连翘苷元的一种新的医药用途，即连翘苷元在制备预防或治疗 肝损伤或肝衰竭药物中的用途。
[0011] 化学性肝毒性物质包括环境中的化学毒物及药物，现已证实，经常接触肝细胞毒 性物质可造成急性或慢性肝损伤。肝损伤过程中，肝细胞膜结构破坏，细胞膜通透性增大， 肝细胞内血清谷丙转氨酶逸出肝细胞进入血液循环中，血清谷草转氨酶活性升高，因此血 清AST与ALT的测定是反映肝损伤的灵敏监测指标。
[0012] 本发明所述的连翘苷元在制备预防或治疗肝损伤或肝衰竭药物中的用途，其中所 述肝损伤为化学性肝损伤，即由化学性肝毒性物质所造成的肝损伤。本发明药效实施例显 示，连翘苷元对于多种药物或其他化学物质所导致的肝损伤均具有很好的治疗效果，能够 显著降低肝损伤模型的ALT和AST。连翘苷元用于上述肝损伤动物模型的治疗时在降低动 物ALT和AST值方面均显著优于连翘苷或连翘提取物。因此所述的连翘苷元用于临床上化 学性肝损伤或肝衰竭患者是，其最重要的特点就是能够显著降低患者的ALT和AST值。
[0013] 优选地，所述化学性肝损伤为药物性肝损伤或药物性肝炎。药物性肝损伤或药物 性肝炎是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健 康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称药肝。 其临床症状可有肝区不适，腹胀，食欲减退，恶心，乏力等，实验室检查中最早最常见的为血 清转氨酶增高，亦可发生黄疸，血胆红素增高，其他尚有血碱性磷酸酶，谷氨酰转肽酶增高。 本发明药效实施例显示，连翘苷元对乙酰氨基酚导致的肝损伤或肝炎模型以及抗肿瘤药物 顺铂所致的肝损伤或肝炎模型中转氨酶升高具有很好的治疗效果。
[0014] 优选地，所述化学性肝损伤为有机溶剂所致的肝损伤或有机溶剂所致的中毒性肝 炎，中毒性肝炎是由化学毒物（如磷、砷、四氯化碳等）、药物或生物毒素所引起的肝炎或所 致的肝脏病变。中毒性肝炎按接触毒物的时间和量可分为急性和慢性中毒性肝炎两类，以 慢性者多见。急性中毒性肝炎发病急骤，常无前驱症状，一般在中毒24~48小时出现症状。 本发明药效实施例显示，连翘苷元对四氯化碳导致的急性肝损伤或急性中毒性肝炎和四氯 化碳导致的慢性肝损伤或慢性中毒性肝炎均具有很好的治疗效果。
[0015] 本发明人还将连翘苷元应用于肝衰竭的治疗中，动物试验显示，连翘苷元对于 D-氨基半乳糖联合脂多糖诱导小鼠肝衰竭模型均有很好的治疗效果，其不仅能够显著降低 肝衰竭小鼠的AST和ALT，而且能够大幅度提高肝衰竭小鼠的生存率，其在上述指标的改善 方面均显著优于连翘苷或连翘提取物。
[0016] 上述所述的医药用途中，连翘苷元可以制备成合适的药物剂型口服给药或注射 给药，其适用对象可以为人或其他恒温动物。当适用对象为人时，连翘苷元的用量优选为 0? 001mg/kg?d~50mg/kg?d，进一步优选为 0? 01mg/kg?d~10mg/kg?d。对于本发明预 防或治疗肝损伤或肝衰竭的药物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而 定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠预防或治疗肝损伤或肝衰竭 的治疗方案应用于人身上，所用药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进 行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。
[0017] 上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将连翘苷元制备成合适 的药物制剂以方便用药，如连翘苷元可以开发成口服制剂、舌下含服制剂或注射制剂方便 患者的使用，其中所述口服制剂可以为片剂、胶囊剂或微乳制剂，优选为片剂；所述舌下含 服制剂为含有连翘苷元并适用舌下给药的药物制剂，优选为其舌下含片；所述注射制剂可 以为其注射液、注射微乳等，优选为注射液。当连翘苷元制备成注射液时，药物可接受的载 体可以为注射用水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸、甘油、乙醇、丙二醇等。上述所述连翘苷元注 射液还可以根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、PH值调节剂、增溶剂、治 疗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等，其中所述增溶剂为聚乙二醇4