由具有两个或更多个羧酸基团的单醇和二醇聚合引发剂制备的聚内酯聚合物的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及适用于植入式医疗装置的可吸收的聚内酯共聚物以及制备此类共聚 物的方法，该方法包括单醇和二醇聚合引发剂（或称为分子量控制剂）的使用，本发明涉及 通过此类方法制备的聚合物并且涉及由此类聚合物制备的医疗装置。
【背景技术】
[0002] 诸如乙醇酸的引发剂的使用以及内酯的开环聚合反应的科学理论在本领域中是 已知的。已经认识到，醇基团易于参与可将引发剂整合进生长链中的反应。诸如十二烷醇 的醇也已在使用。二醇和多元醇也已在使用。已知引发剂中包含的羧酸基团可增大聚合物 损耗机械强度的速率并且可增大其吸收的速率。
[0003] 对二#烧酮（roo)的均聚物和共聚物用于医疗装置和制药领域是已知的，这是由 于其具有低毒性、柔软性、柔韧性。具体地讲，已提出将聚（对二烷酮）（roo)均聚物作为 用于合成外科装置的可吸收的聚合物。在八十年代初，外科医生以单丝外科缝合线的形式 使用PDS均聚物。从那时起，已描述了用于此类装置的许多对二*#烷酮共聚物。当前，基 于由三亚甲基碳酸酯（TMC)、乙交酯（GLY)和对二禮、烷酮（roo)制备的共聚物的外科单丝 缝合线可供使用。PDO基聚合物材料也可注塑成多种非丝状外科装置，例如，用于如半月板 修复的外科夹具和紧固件。这些外科制品采用由迄今已知的这个家族的均聚物和共聚物所 表现出的通用韧性的全部优点。
[0004] 美国专利2, 362, 511公开了衍生自乙交酯和约20至约55重量％的羧酸（例如， 乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸等）的聚乙交酯树脂。
[0005] 美国专利3, 169, 945公开了通过在羧酸引发剂（例如，柠檬酸、乌头酸、苯六甲酸、 均苯四酸等）的存在下聚合e-己内酯而获得的e-己内酯的均聚物。
[0006] 美国专利3, 942, 532公开了涂覆以下组合物的外科缝合线，该组合物包含衍生自 低分子量二醇和二聚酸（例如，琥珀酸、戊二酸、己二酸等）的酯化反应的聚酯。
[0007] 美国专利4, 624, 256公开了衍生自至少90重量％的e-己内酯和至多10重量％ 的羧酸（例如，乙醇酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸等）的可生物吸收的共聚物。
[0008] 美国专利4, 643, 191公开了获得自以下方法的共聚物：⑴在羧酸引发剂（例如， 乙醇酸、乳酸等）的存在下对二€烧酮的聚合，以形成对二烷酮单体和均聚物的混合物 和（2) (1)与丙交酯的后续聚合，以形成共聚物。
[0009] 美国专利5, 076, 807公开了衍生自在羧酸引发剂（例如，乙醇酸或乳酸）的存在 下使对二屬:烧酮和乙交酯聚合的可生物吸收的共聚物。
[0010] 衍生自e-己内酯和至少一个其它单体（例如，丙交酯、乙交酯、乙醇酸、对二夂恶 烷酮和三亚甲基碳酸酯）的共聚物公开于美国专利4, 605, 730 ;4, 624, 256 ;4, 700, 704; 4, 788, 979 ;4, 791，929 ;4, 994, 074 ;5, 076, 807 ;5, 080, 665 ;5, 085, 629 ;和 5, 100, 433。
[0011] 美国专利5, 425, 949描述了可生物吸收的共聚物，该可生物吸收的共聚物获得自 在具有至少两个羧酸基团的引发剂的存在下主要量的e-己内酯和微量的至少一种其它 可共聚单体的聚合。共聚物为可用的，特别是作为用于外科缝合线的涂层。然而，美国专利 5, 425, 949并未清楚地预期对至少一个伯羟基基团的需求。第2栏的第9行至第13行描述 了这样的合适羧酸引发剂，该羧酸引发剂包括琥珀酸、马来酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛 二酸、任二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乌头酸、均苯四酸、苯六甲酸等，以及它们的 组合。应该指出的是，尽管柠檬酸、2-羟基丙烷_1，2,3_三羧酸具有三个羧酸基团，但其单 个醇基团实质上处于第三位。
[0012] 在别处已描述了用于各种目的的具有衍生自柠檬酸的单元的聚合物。例如，美国 专利3, 661，955公开了柠檬酸和山梨醇的聚酯，该聚酯可用作生产药品、乳化剂的中间体 以及用作酵母发酵制品的添加剂。又如，美国专利5, 026, 821公开了由得自柠檬酸与二胺 的缩合的聚酰胺构成的亲水性聚合物。该聚合物可用作用于药品的受控释放的载体或贮存 器、用作缝合线、外科假体和外科粘合剂。
[0013] 美国专利5, 480, 963描述了衍生自三羧酸和三醇的可生物吸收的共聚物。此专利 未涉及直链聚合物。美国专利5, 480, 963涉及交联的产品。
[0014] 由对二鳴、烷酮和乙交酯构成的区段嵌段共聚物（PD0 :GLY的摩尔比为大约 90 : 10)被认为是可能适于用作"柔软的"单丝缝合线的潜在聚合物，该单丝缝合线的断裂 强度保持率（BSR)曲线类似于购自Ethic〇n，Inc.的VieryP缝合线。然而，这些共聚物是 有优点的，已知它们在体内以特定速率吸收，这样限制了其在其中期望快速降解的外科应 用中用作"柔软的"单丝缝合线。
[0015] 长期以来感觉在此领域需要具有可用于"柔软的"单丝缝合线的新型可吸收的聚 合物和用于制备此类聚合物的方法。那么，将为有利的是提供制备此类聚合物所必须的新 型聚合方法，该聚合物具有适用于转变成"柔软的"单丝缝合线的特性；以及具有多种"柔软 性"的其它可吸收的聚合物，包括"硬性"聚合物，其快速损耗其机械性能并具有相应的快速 吸收；以及其它植入式医疗装置。本发明提供了此类方法；聚合物，该聚合物由此类方法制 成并且具有独特的特性；和医疗装置，该医疗装置包括由此类聚合物制成的缝合线。另外， 需要能够顺利地、快速地和可靠地完成的聚合方法。
【发明内容】
[0016] 因此，提供了一种新型方法，该新型方法使用优选的引发剂而得到新型直链聚合 物，该新型直链聚合物具有机械性能损耗的增大速率和吸收的增大速率。本发明的新型 方法涉及用于制备可吸收的聚内酯聚合物的聚合物方法，其中包括乙交酯、L(-)_丙交酯、 D(+) _丙交酯、内消旋-丙交酯、1，4-二*悉烧酮、e-己内酯或三亚甲基碳酸酯的内酯单体 与包含单醇或另选二醇的聚合引发剂接触，该单醇包含伯羟基基团并且具有两个或更多个 羧酸基团，该二醇包含至少一个伯醇基团并且具有两个或更多个羧酸基团。聚合引发剂以 如下摩尔比存在，即，内酯单体与引发剂的摩尔比在约300 : 1至约50, 000 : 1的范围内。 该方法在催化剂的存在下，以及在足以有效聚合单体的条件下执行，由此提供新型可吸收 的直链聚内酯聚合物。合适的催化剂包括多种有机锡化合物。当通过由新型方法制备的具 有本发明的强度的特定聚合物制造医疗装置时，强度损耗或吸收速率比通过由基本上类似 或相同的聚合方法（但使用不包含至少两个羧酸基团的单醇或二醇引发剂）制成的聚内酯 聚合物所制备的医疗装置的强度损耗或吸收速率快至少约1. 2倍并且优选大于约1. 5倍。 本发明还涉及由本发明的方法制备的可吸收的聚内酯聚合物并且涉及包含此类聚合物的 医疗装置。
[0017] 本发明的另一方面为可吸收的基本直链脂族聚酯，该可吸收的基本直链脂族聚酯 包含式I的一价单元：
[0018] _0_CH2_R1I;
[0019] 和二价重复单元，该二价重复单元选自下式：
[0020] [-0-CH2_C(0)_]aII
[0021] [-O-C(H) (CH3)-C(0)-]bIII
[0022] [-0-CH2CH2-0-CH2CH2-C(0)-]cIV
[0023] [-0-CH2CH2CH2CH2CH2-C(0) _]dV
[0024] [-0-CH2CH2CH2-0-C(0) -]eVI
[0025] 以及它们的组合，其中&为包含两个或更多个羧酸基团的烷基基团，并且a、b、c、 d和e为整数，使得所述可吸收的基本直链脂族聚酯的重均分子量介于约35, 000道尔顿和 200, 000道尔顿之间。
[0026] 本发明的另一方面为可吸收的基本直链脂族聚酯，该可吸收的基本直链脂族聚酯 包含式IA的第一二价单元：
[0027] [-0-C(R2) (R3) _R4_CH2_0_] IA
[0028] 和二价重复单元，该二价重复单元选自下式：
[0029] [-0-CH2_C(0)_]aIIA
[0030] [-O-C(H) (CH3)-C(0)-]bIIIA
[0031] [-0-CH2CH2-0-CH2CH2-C(0) -]cIVA
[0032] [-0-CH2CH2CH2CH2CH2-C(0) _]dVA
[0033] [-0-CH2CH2CH2-0-C(0) -]eVIA
[0034] 以及它们的组合，其中私和R3独立地为氢或包含1至8个碳原子的烷基基团，R4 为包含两个或更多个羧酸基团的烷基基团，并且a、b、c、d和e为整数，使得可吸收的基本 直链脂族聚酯的重均分子量介于约35, 000道尔顿和200, 000道尔顿之间。
[0035] 本发明的另一方面为由本发明的新型方法