一种非诺贝特药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种非诺贝特药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]非诺贝特是一种降血脂药，主要作用机理是抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇在细胞内合成，从而降低血脂。非诺贝特适用于内源性高甘油三酯血症及原发性高胆固醇血症等症的治疗，已在美国、法国、日本等国家广泛应用，现在已经成为治疗高血脂的首选药物。但非诺贝特在水中的溶解性差，使得其生物利用度较低，限制了其药效的充分发挥。因此，需要对非诺贝特的剂型进行改进。现有技术中常用的方法是将非诺贝特制备成悬浮剂，干燥得到干粉剂，再制成片剂、胶囊、丸剂等。公告号为CN101283982B的“非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法”公开了一种非诺贝特混悬剂，该混悬剂由非诺贝特、聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆组成，这种混悬剂稳定性较差，颗粒之间容易聚集，因此提高药物生物利用度的效果一般。
[0003]近年来，许多无机多孔材料，如微粉硅胶、碳酸钙、硅酸铝镁等被用作难溶性药物的载体，显著的提高了难溶性药物的溶出度。碳纳米管及二氧化钛纳米管具有化学惰性、良好的生物相容性、较大的比表面积和孔容，可以作为药物载体使用。目前二氧化钛纳米管的负载方法主要为浸渍法。这种负载方法操作简单，但是负载过程时间长、效率低，容易造成负载在二氧化钛纳米管上的介质分布不均。现有技术中有其他碳纳米管及二氧化钛纳米管负载方法，如公告号为CN103006546B的“包载难溶性药物的含碳纳米管温敏型凝胶的制备和应用”公开了碳纳米管负载难溶性药物的方法，该方法首先将泊洛沙姆和壳聚糖混合，后加入碳纳米管进行剪切处理得含碳纳米管的泊洛沙姆/壳聚糖温敏型凝胶，最后将难溶性药物溶于溶剂并与上述凝胶剪切处理即得，该碳纳米管负载难溶性药物方法制备的是一种温敏型药物，药效受一定条件制约，提高难溶性药物生物利用度的效果有限。
【发明内容】
[0004]本发明的第一个目的是提供一种非诺贝特药物组合物，该药物组合物中非诺贝特具有较高的体外溶出速率、溶出度和生物利用度。
[0005]本发明的第二个目的是提供一种非诺贝特药物组合物的制备方法。
[0006]为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案:
[0007]—种非诺贝特药物组合物，该药物组合物主要由非诺贝特、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化钛纳米管组成；所述非诺贝特与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1:1?1:5，所述非诺贝特与二氧化钛纳米管的质量比为1:1?1:5。
[0008]所述非诺贝特药物组合物还可以包含药学上可以接受的常用药物助剂。
[0009]所述二氧化钛纳米管是由包括以下步骤的方法制备的:
[0010]I)将二氧化钛纳米颗粒分散在氢氧化钠溶液中，得到二氧化钛悬浊液；
[0011]2)将步骤I)所得二氧化钛悬浊液加热至110?160°C并保温20?30h后，冷却至室温，固液分离，将所得固体水洗至中性后，用硝酸浸泡处理，再水洗至中性，干燥即得。
[0012]步骤I)中，所述氢氧化钠与二氧化钛纳米颗粒的摩尔比及氢氧化钠溶液的浓度满足二氧化钛纳米管可均匀分散在氢氧化钠溶液中，优选的，所述氢氧化钠溶液的浓度为10mol/L，所述二氧化钛纳米颗粒与氢氧化钠的摩尔比为1:30?50。
[0013]步骤2)中，所述硝酸浸泡处理是采用0.lmol/L的硝酸浸泡15min ;所述干燥是在100 °C下真空干燥。
[0014]—种非诺贝特药物组合物的制备方法，包括以下步骤:
[0015]I)取非诺贝特和聚乙烯吡咯烷酮溶解于无水乙醇，加入二氧化钛纳米管，得前驱液；
[0016]2)将步骤I)所述前驱液进行超声辅助热回流，后真空干燥，即得。
[0017]步骤2)中，所述超声辅助热回流的温度为40?60°C，超声功率为175?225W，时间为30?50min。
[0018]步骤2)中，所述真空干燥保证将二氧化钛纳米管干燥，并且不破坏负载体系，优选的，真空干燥的温度为40?50°C。
[0019]本发明的有益效果:
[0020]本发明的非诺贝特药物组合物，主要由非诺贝特、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化钛纳米管组成，聚乙烯吡咯烷酮和二氧化钛纳米管对非诺贝特均有增溶作用，二氧化钛纳米管较大的比表面积和孔容实现了大剂量且均匀的负载非诺贝特，同时增大了非诺贝特与溶出介质的接触面积，提高了其体外溶出速率和溶出度，进而提高生物利用度。
[0021]本发明的非诺贝特药物组合物不含有毒有机溶剂，有效避免有机溶剂残留带来的毒副作用，安全性高，溶解性好，载药量高，稳定性好，毒副作用低。
[0022]本发明的非诺贝特药物组合物的制备方法，重现性好，仪器设备廉价易得，工艺过程简单，适于工业化生产，为难溶性药物负载提供了一种新方法。
【附图说明】
[0023]图1为实施例1制备的二氧化钛纳米管的透射电镜图；
[0024]图2为实施例1制备的非诺贝特药物组合物的透射电镜图；
[0025]图3为非诺贝特和实施例1制备的非诺贝特药物组合物的紫外-可见吸收光谱；
[0026]图4为非诺贝特的标准曲线；
[0027]图5为非诺贝特和实施例1?6制备的非诺贝特药物组合物的溶出度。
【具体实施方式】
[0028]下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。
[0029]实施例1
[0030]本实施例非诺贝特药物组合物，由非诺贝特、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化钛纳米管组成，其中非诺贝特与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1: 3，非诺贝特与二氧化钛纳米管的质量比为1:3。
[0031]二氧化钛纳米管由包括以下步骤的方法制备:
[0032]I)配制浓度为10mol/L的氢氧化钠溶液，然后加入二氧化钛纳米颗粒，二氧化钛纳米颗粒与氢氧化钠摩尔比为1:40，避光搅拌，得到二氧化钛悬浊液；
[0033]2)将步骤I)所述二氧化钛悬浊液加热到130°C后保温20h，冷却至室温，离心分离，将所得固体水洗至中性后，用0.lmol/L的硝酸浸泡15min，再水洗至中性，100°C真空干燥，即得。
[0034]本实施例非诺贝特药物组合物的制备方法，包括以下步骤:
[0035]I)按照非诺贝特与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1:3取非诺贝特和聚乙烯吡咯烷酮溶解于无水乙醇中，后加入非诺贝特5倍质量的二氧化钛纳米管，得前驱液；
[0036]2)将步骤I)所述前驱液在温度为40°C，超声功率为200W的条件下，超声辅助热回流50min，后在50°C下真空干燥，即得非诺贝特药物组合物SI。
[0037]本实施例制备的二氧化钛纳米管的透射电镜图如图1所示，非诺贝特药物组合物的透射电镜图如图2所示，从图1可以看出，二氧化钛纳米管较长，长度大于lOOnm，直径为1nm左右；从图2可以看出，负载非诺贝特后的二氧化钛纳米管，长度减小到10nm左右，分布均匀。这说明在超声辅助热回流负载非诺贝特的过程中二氧化钛纳米管发生断裂，这使得非诺贝特更容易负载；非诺贝特药物组合物中含有的聚乙烯吡咯烷酮具有分散作用，因此负载非诺贝特后的二氧化钛纳米管分布均匀。
[0038]实施例2
[0039]本实施例非诺贝特药物组合物，由非诺贝特、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化钛纳米管组成，其中非诺贝特与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1: 1，非诺贝特与二氧化钛纳米管的质量比为1:1。
[0040]二氧化钛纳米管由包括以下步骤的方法制备:
[0041]I)配制浓度为10mol/L的氢氧化钠溶液，然后加入二氧化钛纳米颗粒，二氧化钛纳米颗粒与氢氧化钠摩尔比为1:50，避光搅拌，得到二氧化钛悬浊液；
[0042]2)将步骤I)所述二氧化钛悬浊液加热到110°C并保温30h，冷却至室温，离心分离，将所得固体水洗至中性后，用0.lmol/L的硝酸浸泡15min，再水洗至中性，100°C真空干燥，即得。
[0043]本实施例非诺贝特药物组合物的制备方法，包括以下步骤:
[0044]I)按照非诺贝特与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1:1取非诺贝特和聚乙烯吡咯烷酮溶解于无水乙醇中，后加入与非诺贝特质量相同的二氧化钛纳米管，得前驱液；
[0045]2)将步骤I)所述前驱液在温度为40°C，超声功率为225W的条件下，超声辅助热回流30min，后在40°C下真空干燥，即得非诺贝特药物组合物S2。
[0046]实施例3
[0047]本实施例非诺贝特药物组合物，由非诺贝特、聚乙烯吡咯烷酮和二氧化钛纳米管组成，其中非诺贝特与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1: 2，非诺贝特与二氧化钛纳米管的质量比为1:3。
[0048]二氧化钛纳米管由包括以下步骤的方法制备:
[0049]I)配制浓度为10mol/L的氢氧化钠溶液，然后加入二氧化钛纳米颗粒，二氧化钛纳米颗粒与氢氧化钠摩尔比为1:30，避光搅拌，得到二氧化钛悬浊液；
[0050]2)将步骤I)所述二氧化钛悬浊液加热到150°C并保温24h，冷却至室温，离心分离，将所得固体水洗至中性后，用0.lmol/L的硝酸浸泡15min，再水洗至中性，10