一种石杉碱甲脂微球制剂的利记博彩app
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种脂微球制剂，具体涉及一种石杉碱甲脂微球制剂及其制法，属于 医药技术领域
【背景技术】
[0002] 石杉碱甲[Huperzine A，HupA]是从蕨类植物蛇足石杉中分离出的一种半猫生物 碱，为高效、高选择性、可逆性的乙酰胆碱酯酶（AchE)抑制剂。石杉碱甲为白色或类白色至 微黄色结晶性粉末，熔点228~230°C，易溶于甲醇、氯仿，溶于乙醇，不溶于水。动物试验 表明，本品口服吸收迅速而完全，分布也快，分布相半衰期为9. 8分钟，生物利用度高，消除 相半衰期为247. 5分钟，主要通过药液以原型机代谢产物形式排出体外。现代药理学研宄 表明，石杉碱甲能与乙酰胆碱酯酶结合为复合物而显著抑制乙酰胆碱酯酶，从而提高脑内 乙酰胆碱水平作用维持达6小时。此外，还表现出广泛的神经保护以及对抗氧化应激、改善 脑缺血损伤、修复记忆损害等作用。
[0003] 近年来，国内大量临床研宄表明，石杉碱甲对阿尔茨海默病、血管性痴呆、智力低 下、精神分裂症等患者的学习、记忆障碍以及神经退行性疾病均具有一定的治疗效果。在目 前用于治疗阿尔茨海默病的药物中，石杉碱甲不仅结构特殊，而且是一种高效、高选择性、 可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其抗乙酰胆碱酯酶的强度和持久性优于他可林、加兰他敏、多 耐哌嗪、卡巴拉汀等。
[0004]目前，上市的石杉碱甲的剂型主要为普通片剂、胶囊剂和注射剂。但是，石杉碱甲 为脂溶性极强的化合物，难溶于水，从而影响其发挥药效，限制其临床应用。本发明以脂微 球作为石杉碱甲递药体系，不仅解决了石杉碱甲难溶于水的缺点，还可以使药物选择性的 在病变部位聚积，将治疗药物最大限度的运送到靶区，使治疗药物在靶区的浓度超出传统 制剂的数倍甚至数百倍，提高了治疗效果。同时药物在正常组织分布量极少，药物的毒副作 用和不良反应明显减轻，达到高效低毒的效果。目前，国内外有关石杉碱甲脂微球制剂的报 道尚未见到。
[0005] 因此，如何针对石杉碱甲的特殊理化性质设计合理制剂配方，以制备出安全、稳 定、有效的石杉碱甲脂微球制剂是本发明需要解决的问题。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种石杉碱甲脂微球制剂及其制备方法，本发明不仅具有 良好的疗效，而且克服了石杉碱甲水不易溶解的缺点，减少了刺激性和毒副反应（头晕、恶 心、呕吐、出汗等），提高了药物稳定性。另外，本发明还显著提高了产品的载药量和包封率。
[0007] 为了解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：石杉碱甲脂微球制剂，按重 量份数计包括：
[0008] 石杉碱甲 0.01~1.6份 注射用油 2~600份 乳化剂 1~20份 等张剂 1~20份。
[0009] 作为本发明一优选实施方案，所述的石杉碱甲脂微球制剂，主要由以下重量份数 比的成分制成：
[0010] 石杉碱甲 0.05~0.4份 注射用油 10-150份 乳化剂 1~20份 等张剂 1~20份。
[0011] 作为本发明一优选实施方案，其中，所述的注射用油为大豆油、玉米油、麻油，红花 油，茶油，棉籽油，中链油、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯和聚乙二 醇月桂酸甘油酯中的一种或一种以上的组合物，优选为大豆油和乙酰化单甘油酯，两者重 量比为1:4~1:0. 25。
[0012] 作为本发明一优选实施方案，其中，所述的乳化剂为氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷 脂；优选重量比为1:1的氢化蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂；
[0013] 作为本发明一优选实施方案，其中，所述的等张剂为甘油、甘露醇、山梨醇、葡萄 糖、蔗糖和和海藻糖中的一种或一种以上的组合。
[0014] 作为本发明一优选实施方案，其中，该制剂为注射剂、颗粒剂、散剂、口服液、合剂、 片剂、硬胶囊、软胶囊或其它剂型。
[0015] 本发明还提供了一种石杉碱甲脂微球的制备方法，具体包括以下步骤：
[0016] (1)油相的制备：取部分乳化剂溶于溶剂中，加入石杉碱甲搅拌使其溶解，除去溶 剂，然后加入剩余的乳化剂和注射用油，搅拌使其溶解，得到油相；
[0017] (2)水相的制备：将等张剂加入到水中，搅拌使其溶解，得到水相；
[0018] (3)初乳的制备：将步骤⑴中的油相加入步骤⑵中的水相中，经高速剪切分 散，得到初乳；
[0019] (4)将初乳经过高压乳匀，再经高速剪切后进行挤压过膜，得到粒径均匀的微乳；
[0020] (5)冷冻干燥：将微乳冷冻干燥，得到冻干粉成品。
[0021] 作为本发明一优选实施方案，其中，步骤（1)中所述的溶剂为乙醇、乙酸乙酯、氯 仿、二氯甲烷或丙酮中的一种或一种以上的组合。
[0022] 作为本发明一优选实施方案，其中，步骤（3)中高速剪切分散的时间为15~120 分钟，剪切速度为2000~lOOOOrpm，温度为45~80°C。
[0023] 作为本发明一优选实施方案，其中，步骤（4)中所述的高压乳匀压力为600~ 3000bar，匀化次数2~5次，温度15~40°C。
[0024] 作为本发明一优选实施方案，其中，步骤（4)中所述的挤压过膜，膜孔的孔径为 50nm~400nm，过膜次数为1~6次，温度10~40°C。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0026] (1)本发明对原辅料和配比关系进行了大量试验、筛选、比较和总结，将活性成分 石杉碱甲制成脂微球，大大提高了药物溶解性和稳定性，延长了药物在体内的降解时间；同 时本发明减少了药物的刺激性和毒副反应，具有靶向性、持续性和高效性。本发明可以同时 选择性地在大脑的额叶、颞叶、海马等病变部位聚积，使药物在靶区浓度超出传统制剂的数 倍甚至百倍，治疗效果非常理想。
[0027] (2)本发明采用大豆油、乙酰化单甘油酯等作为油相，采用氢化蛋黄卵磷脂、大豆 卵磷脂作为乳化剂。由于上述成分对人体均无毒副作用，使用安全可靠，且可以为人体代 谢，因此由上述成分制得的本产品也具有安全可靠、无毒副作用的特点。
[0028] (3)本发明的脂微球制剂有阻止老年痴呆症的发展、提高认知功能、增强记忆保 持、促进记忆再现、改善记忆损害、保护脑损伤等功能。在治疗中、老年良性记忆障碍及各型 痴呆、记忆认知功能及情绪行为障碍方面有积极疗效。此外，本制剂还可用于治疗重症肌无 力。
[0029] (4)本发明的制备方法中，将活性成分、磷脂溶于适宜的溶剂中，然后除去溶剂，通 过此反应将活性成分均匀地镶嵌在磷脂中，形成类似复合物的结构，从而增加了活性成分 与磷脂与油相的亲和力，进而提高本产品的包封率。
【具体实施方式】
[0030] 以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照 实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施 例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同 替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
[0031] 实施例1:石杉碱甲脂微球制剂，包括:
[0032] 石杉碱甲 0.05g 大豆油 5g 乙酰化单甘油酯 5g
[0033] 氢化蛋黄卵磷脂 2g 甘油 lg
[0034] 石杉碱甲脂微球制剂的制备方法：
[0035] (1)油相的制备：取氢化蛋黄卵磷脂lg，加入乙醇使用溶解，加入石杉碱甲搅拌使 其溶解，减压挥干乙醇，然后加入剩余的氢化蛋黄卵磷脂和乙酰化单甘油酯、大豆油，70~ 80°C水浴，搅拌使其溶解，得到油相；
[0036] (2)水相的制备：将甘油加入到水中，搅拌使其溶解，加热至70~80°C，得到水 相；
[0037] (3)初乳的制备：将步骤（1)中的油相加入步骤⑵中的水相中，温度70~80°C， 经高速剪切分散，剪切速度为2000rpm，时间120分钟，得到初乳；
[0038] (4)将初乳迅速降温至15~40°C，经过高压乳匀机匀化2次，压力为3000bar，温 度为15~40°C，经高速剪切后再进行挤压过膜，膜孔径为50nm，过膜次数为2次，得到粒径 均匀的微乳；
[0039] (5)将上述微乳，加注射用水至240ml，分装，采用冷冻干燥的方法制备成冻干粉 针剂。也可以采用其他工艺制成其他剂型。
[0040]实施例2:石杉碱甲脂微球制剂，包括：
[0041] 石杉碱甲 〇.2g 大豆油 40g 乙酰化单甘油酯 l〇g 大豆卵磷脂 lg 海藻糖 10g
[0042] 石杉碱甲脂微球制剂的制备方法：
[0043] (1)油相的制备：取大豆卵磷脂0.5g，加入乙醇溶解，加入石杉碱甲搅拌使其溶 解，边搅拌边用氮气挥干乙醇，然后加入剩余的大豆卵磷脂和大豆油、乙酰化单甘油酯， 70~80°C水浴，搅拌使其溶解，得到油相；
[0044] (2)水相的制备：将海藻糖加入到水中，搅拌使其溶解，加热至70~80°C，得到水 相；
[0045] (3)初乳的制备：将步骤⑴中的油相加入步骤⑵中的水相中，温度70~80°C， 经高速剪切分散，剪切速度为l〇〇〇〇rpm，时间120分钟，得到初乳；
[0046] (4)将初乳迅速降温至15~40°C，经过高压乳匀机匀化6次，压力为600bar，温度 为15~40°C，经高速剪切后再进行挤压过膜，膜孔径为220nm，过膜次数为6次，得到粒径 均匀的微乳；
[0047] (5)将上述微乳，加入注射用水至500ml，分装，经冷冻干燥，得到冻干粉成品。也 可以采用其他工艺制成其他剂型。
[0048]实施例3:石杉碱甲脂微球制剂，包括:
[0049] 石杉碱甲 O.lg 大豆油 25g 乙酰化单甘油酯 100g 氢化蛋黄卵磷脂 10g 大豆卵磷脂 10g 山梨醇 20g
[0050] 石杉碱甲脂微球制剂的制备方法：
[0051] (1)油相的制备：取氢化蛋黄卵磷脂l〇g，加入乙醇溶解，加入石杉碱甲搅拌使其 溶解，边搅拌边用氮气挥干乙醇，然后加入大豆卵磷脂和玉米油、乙酰化单甘油酯，70~ 80°C水浴，搅拌使其溶解，得到油相；
[0052] (2)水相的制备：将山梨醇加入到水中，搅拌使其溶解，加热至70~80°C