叶酸盐靶向的诊断和治疗的利记博彩app
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2010年7月30日的中国专利申请201080043460. 2"叶酸盐靶 向的诊断和治疗"的分案申请。
[0002] 本申请要求2009年7月31日提交的美国临时申请61/230, 595、2010年5月19日 提交的美国临时申请61/346, 444和2010年6月3日提交的美国临时申请61/351，022的 权益，它们各自通过引用整体并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及用于检测和评估肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体的方法和组合物以 及与那些肿瘤有关的治疗。本发明另外涉及通过鉴别患者的肿瘤上的功能活性的叶酸盐受 体，为使用叶酸盐-长春胺缀合物的疗法选择卵巢癌和肺癌患者的方法和组合物。本发明 也涉及用于治疗表达叶酸盐受体的上皮肿瘤的方法和组合物，其中与多柔比星(诸如聚乙 二醇化的脂质体多柔比星）联合施用叶酸盐-长春胺缀合物，其中所述肿瘤包括卵巢肿瘤、 子宫内膜肿瘤或非小细胞肺癌肿瘤，包括铂抗性的卵巢肿瘤和铂敏感的卵巢肿瘤。本发明 也涉及用于治疗铂抗性的卵巢癌的方法和组合物，其中在通过鉴别患者的肿瘤上的功能活 性的叶酸盐受体来选择患者或不如此选择患者的情况下，使用叶酸盐祀向的药物。
【背景技术】
[0004] 靶向药物疗法的一个重要附加条件是，用于提供关于目标分子靶物的存在与否的 信息的诊断试验的共同开发。例如，对使用赫赛汀?(曲妥单抗）的疗法的选择由这样的诊 断试验HercepTest?引导，所述HercepTest?是一个半定量免疫组织化学（IHC)试验，其 测量人表皮生长因子受体2 (HER2)表达，以辅助选择患者进行赫赛汀?治疗。但是，所述 HercepTest?不检测功能活性的表皮生长因子受体（即，结合表皮生长因子的受体），因为 针对表皮生长因子受体的抗体被用于检测表皮生长因子受体在固定组织上的存在，而不是 检测那些受体的结合表皮生长因子的能力。
[0005] 在使用111In-DTPA-叶酸盐来检测卵巢癌患者的肿瘤上的叶酸盐受体的研宄之后， 开始了开发基于锝_99m (99nTc)的叶酸盐连接的放射药物的研宄。基于锝的药剂的优点包 括：1)钼/锝_99m发生器的容易可用性，2)在γ计数器中的检测的最佳能量（140 keV)， 和3)短半衰期。在这点上，开发了具有下式的99niTc-EC20 (EC20)。锝-99m-标记的EC20 (99nTc-EC20)会提供表达叶酸盐受体(其能够结合叶酸盐）的组织的实时非侵入性检测。
【主权项】
1. 下式的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中表达叶酸类物质受体 的肺癌的方法的药物中的用途，
其中所述肺癌包含一个或多个病灶，且所述方法包括通过成像确定所述患者的叶酸类 物质受体状态的步骤。
2. 根据权利要求1的用途，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
3. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述叶酸类物质受体状态基于所述患者中叶 酸类物质受体阳性的可评价病灶的百分比的测量。
4. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述患者的叶酸类物质受体状态是EC20+或 EC20++〇
5. 根据权利要求4的用途，其中所述叶酸类物质受体状态是EC20++，并且其中EC20++ 状态与对患者的临床益处相关。
6. 根据权利要求4的用途，其中所述叶酸类物质受体状态是EC20+，并且其中EC20+状 态与对患者的临床益处相关。
7. 根据权利要求5或6的用途，其中所述临床益处选自患者的无进展存活、肿瘤生长的 抑制、稳定的疾病、部分应答和完全应答。
8. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述确定所述患者的叶酸类物质受体状态的 步骤包括：在给所述患者施用所述化合物或其药学上可接受的盐之前，给所述患者施用下 式缀合物或其药学上可接受的盐
9. 根据权利要求8的用途，其中所述缀合物或其药学上可接受的盐施用给所述患者用 于检测功能活性的叶酸类物质受体。
10. 根据权利要求8或9的用途，其中所述方法另外包括下述步骤：在给所述患者施用 所述缀合物或其药学上可接受的盐之前，给所述患者施用未标记的叶酸或其盐。
11. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述确定所述患者的叶酸类物质受体状态 的步骤包括视觉地评估所述病灶的叶酸类物质受体状态。
12. 根据权利要求8-11中任一项的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐和所 述缀合物或其药学上可接受的盐各自是在肠胃外剂型中。
13. 根据权利要求12的用途，其中所述剂型选自：真皮内的、皮下的、肌肉内的、腹膜内 的、静脉内的和鞘内的剂型。
14. 根据权利要求8-13中任一项的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐和所 述缀合物或其药学上可接受的盐各自是在组合物中，且所述组合物另外包含药学上可接受 的载体。
15. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述患者的叶酸类物质受体状态指示用所 述化合物或其药学上可接受的盐治疗。
16. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述确定所述患者的叶酸类物质受体状态 的步骤包括对所述患者成像，且其中所述图像用来视觉地评估所述病灶以确定所述患者的 叶酸类物质受体状态。
17. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述患者的叶酸类物质受体状态基于所述 患者中EC20++的可评价病灶的百分比的测量。
18. 根据权利要求16的用途，其中所述图像是SPECT/CT图像。
19. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐具有至 少97%的纯度。
20. 根据前述权利要求任一项的用途，其中所述缀合物或其药学上可接受的盐具有至 少97%的放射化学纯度。
【专利摘要】描述了叶酸盐靶向的诊断和治疗，具体描述了检测和评估肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体的方法和与那些肿瘤有关的治疗。还描述了通过鉴别患者的肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体，为使用叶酸盐-长春胺缀合物的疗法选择卵巢癌和肺癌患者的方法。还描述了用于治疗表达叶酸盐受体的上皮肿瘤的方法和组合物，其中与多柔比星（诸如聚乙二醇化的脂质体多柔比星）联合施用叶酸盐-长春胺缀合物，其中所述肿瘤包括卵巢肿瘤、子宫内膜肿瘤或非小细胞肺癌肿瘤，包括铂抗性的卵巢肿瘤和铂敏感的卵巢肿瘤。还描述了治疗铂抗性的卵巢癌的方法，其中在通过鉴别患者的肿瘤上的功能活性的叶酸盐受体来选择患者或不如此选择患者的情况下，使用叶酸盐靶向的药物。
【IPC分类】A61K51-04, G01N33-574, A61K51-08, A61P35-00
【公开号】CN104857534
【申请号】CN201510160314
【发明人】C.P.利蒙, R.梅斯曼, D.摩尔金斯特恩
【申请人】恩多塞特公司
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2010年7月30日
【公告号】CA2769754A1, CN102549434A, EP2460013A1, EP2460013A4, US20120128587, US20140140925, WO2011014821A1