反式类胡萝卜素、其合成、制剂和用图
【专利说明】反式类胡萝卜素、其合成、制剂和用途
[0001] 本申请是分案申请，其原申请的申请号为200680013663. 0,申请日为2006年2月 24日，发明名称为"反式类胡萝卜素、其合成、制剂和用途"。
[0002] 本申请要求2005年2月24日提交的临时申请60/655, 422的利益，在此以参考的 方式将其全部内容引入本申请。
[0003] 本发明的完成得到了美国海军研宄处授予的合同号N00014-04-C-0146的政府资 助。政府在本发明中享有某些权利。
[0004] 本发明包括：制备反式类胡萝卜素、双极性反式类胡萝卜素（BTC)(包括双极性反 式类胡萝卜素盐（BTCS)如反式藏花酸钠（TSC))、化合物自身的改进的化学合成方法，其配 制和给药的方法以及使用它们的方法。
【背景技术】
[0005] 类胡萝卜素是一类由类异戊二烯单元组成的碳氢化合物，所述类异戊二烯单元以 相对于分子中心呈反转排列的方式连接。分子的主链（骨架）由共轭的碳-碳双键和单键 组成，也可以含有侧基。虽然一度认为类胡萝卜素的骨架含有40个碳，但是早已证实类胡 萝卜素也可以具有少于40个碳原子的碳骨架。围绕碳-碳双键的四个单键都处于同一平 面。如果侧基都在碳-碳双键的同一侧，这些基团被定义为顺式；如果侧基分别在碳-碳 键的相反侧，则其被定义为反式。因为有大量双键，类胡萝卜素有极大的可能发生几何（顺 /反）异构，并且异构化容易在溶液中出现。在类胡萝卜素的许多特性等方面已有一系 列的很好的参考书（"Carotenoids"，G. Britton, S. Liaaen-Jensen 和 H. Pfander 编辑， Birkhauser Verlag，巴塞尔，1995,在此以参考的方式引入其全部内容）。
[0006] 许多类胡萝卜素是非极性的，并因此不溶于水。这些化合物极端疏水，使得难以 制备其生物用途的制剂，因为，为了溶解它们，就必须使用有机溶剂而不是水性溶剂。另一 些类胡萝卜素是单极性的，具有表面活性剂的特征（一个疏水部分和一个亲水极性基）。 因此，这些化合物被吸引在水溶液的表面而不是溶解于本体液体中。存在少量的天然双极 性类胡萝卜素化合物，这些化合物包含中心疏水部分以及各自位于分子一端的两个极性基 团。据报道（"Carotenoids"，Vol. 1A, p. 283)，类胡萝卜素硫酸醋具有"至多0. 4mg/ml的 显著的水溶解度"。其他可能被认为是双极性的类胡萝卜素在水中也不太溶解。这包括二 醛和二酮。也报道了藏花酸的双吡啶盐，但在室温下其水溶解度小于lmg/ml。双极性类胡 萝卜素的其他例子是藏花酸和藏花素（都是在香料藏红花中发现的）。然而，藏花酸只是 少量溶于水。实际上，在所有的天然双极性类胡萝卜素中，只有藏花素显示出显著的水溶解 性。
[0007] 美国专利 4, 176, 179 ;4, 070, 460 ;4, 046, 880 ;4, 038, 144 ;4, 009, 270 ; 3, 975, 519 ;3, 965, 261 ;3, 853, 933和3, 788, 468(在此以参考的方式引入每一个专利的所 有内容）涉及藏花酸的各种用途。
[0008] 美国专利6, 060, 511涉及反式藏花酸钠（TSC)和其用途。通过将天然存在的藏红 花与氢氧化钠反应，然后提取而制得TSC。专利6, 060, 511包括制备双极性反式类胡萝卜素 盐（反式藏花酸钠）的提取方法、经纯化的提取所得组合物和该组合物的各种用途如提高 氧扩散能力和治疗出血性休克。
[0009] PCT申请US03/05521涉及制备双极性反式类胡萝卜素盐的化学合成方法和使用 其的方法。
[0010] 下图表示PCT申请US03/05521中所描述的TSC的化学合成过程的最后几步。
[0011]
【主权项】
1. 双极性反式类胡萝卜素盐在制备用于在对肿瘤进行放射中治疗哺乳动物的肿瘤的 药物的应用，其中，在所述放射之前、过程中或之后施用所述反式类胡萝卜素盐，所述双极 性反式类胡萝卜素盐具有下式： YZ-TCRO-ZY 其中： Y =相同或者不同的阳离子 Z=与所述阳离子相连的相同或者不同的极性基团，和 TCRO=直链的反式类胡萝卜素骨架，具有共轭的碳-碳双键和单键，并且具有侧基X， 其中所述侧基X为相同或不同，是直链或支化的具有的碳为10个以下的烃基或卤素。
2. 如权利要求1所述的应用，其中，放射以6000-6500cGy的剂量施用数周。
3. 如权利要求1所述的应用，其中，所述肿瘤选自由胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、黑素瘤、 淋巴瘤、肉瘤、类肉瘤、骨肉瘤、与皮肤癌有关的肿瘤、乳癌、头部和颈部癌、妇科癌、泌尿和 男性生殖器癌、膀胱癌、前列腺癌、骨癌、内分泌腺癌、消化道癌、主消化腺/器官癌、中枢神 经系统癌和肺癌所组成的组。
4. 如权利要求1所述的应用，其中，所述肿瘤是脑瘤。
5. 如权利要求1所述的应用，其中，所述双极性反式类胡萝卜素盐是具有以下结构的 反式藏花酸钠：
6. 如权利要求5所述的应用，其中，在所述放射之前，施用0. 02~2mg/kg的反式藏花 酸钠。
7. 如权利要求1所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。
8. 如权利要求5所述的应用，其中，所述哺乳动物是人且在所述放射之前静脉注射施 用0. 02~2mg/kg的反式藏花酸钠。
9. 双极性反式类胡萝卜素盐在制备用于在对癌症进行化学疗法中治疗哺乳动物的癌 症的药物的应用，其中，在所述化学疗法之前、过程中或之后施用所述反式类胡萝卜素盐， 所述双极性反式类胡萝卜素盐具有下式： YZ-TCRO-ZY 其中： Y =相同或者不同的阳离子 Z=与所述阳离子相连的相同或者不同的极性基团，和 TCRO=直链的反式类胡萝卜素骨架，具有共轭的碳-碳双键和单键，并且具有侧基X， 其中所述侧基X为相同或不同，是直链或支化的具有的碳为10个以下的烃基或卤素。
10. 如权利要求9所述的应用，其中，所述肿瘤选自由胶质细胞瘤、鳞状细胞癌、黑素 瘤、淋巴瘤、肉瘤、类肉瘤、骨肉瘤、皮肤癌、乳癌、头部和颈部癌、妇科癌、泌尿和男性生殖器 癌、膀胱癌、前列腺癌、骨癌、内分泌腺癌、消化道癌、主消化腺/器官癌、中枢神经系统癌和 肺癌所组成的组。
11. 如权利要求9所述的应用，其中，所述癌症是脑癌。
12. 如权利要求9所述的应用，其中，所述双极性反式类胡萝卜素盐是具有以下结构的 反式藏花酸钠：
13. 如权利要求12所述的应用，其中，在所述化学疗法之前，施用0. 02~2mg/kg的反 式藏花酸钠。
14. 如权利要求9所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。
15. 如权利要求9所述的应用，其中，所述哺乳动物是人且在所述化学疗法之前施用 0. 02~2mg/kg的反式藏花酸钠。
16. 如权利要求1或9所述的应用，其中，所述双极性反式类胡萝卜素盐与环糊精处于 组合物的形式。
17. 如权利要求1或9所述的应用，其中，Y是单价金属离子。
18. 如权利要求1或9所述的应用，其中，Y是Na+或K+或Li+。
19. 如权利要求1或9所述的应用，其中，Y是有机阳离子。
20. 如权利要求1或9所述的应用，其中，Y选自由R4矿和R3S+组成的组，其中R是H或 CnH2n+1，其中n是 1 ~10。
21. 如权利要求1或9所述的应用，其中，Z包括TCRO的末端碳。
22. 如权利要求1或9所述的应用，其中，Z选自由羧基（COO_)、CO基和羟基组成的组。
23. 如权利要求22所述的应用，其中，所述CO基为酯、醛或酮基。
24. 如权利要求1或9所述的应用，其中，Z选自由硫酸基（OSO3_)、单磷酸基（0P03_)、 (OP(OH) 02_)、双磷酸基和三磷酸基组成的组。
25. 如权利要求1或9所述的应用，其中，Z是酯基C00R，其中R是CnH2n+1。
26. 如权利要求1或9所述的应用，其中，TCRO少于100个碳。
27. 如权利要求1或9所述的应用，其中，TCR0是对称的。
28. 如权利要求1或9所述的应用，其中，所述侧基X为甲基。
29. 如权利要求1或9所述的应用，其中，所述侧基X为相同或不同，是直链或支化的具 有的碳为4个以下的烃基。
30. 如权利要求1或9所述的应用，其中，所述侧基X为相同或不同，选自由甲基（CH3) 和乙基（C2H5)组成的组。
【专利摘要】本发明涉及反式类胡萝卜素、其合成、制剂和用途。本发明涉及反式类胡萝卜素化合物和其盐以及其组合物、制备其的方法和其用途。这些化合物可用于提高包括人类在内的哺乳动物的红细胞和体组织间的氧的扩散能力。
【IPC分类】A61K31-202, A61P35-00
【公开号】CN104840455
【申请号】CN201510128602
【发明人】约翰·L·盖纳, 马克·兰茨
【申请人】扩散药品有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2006年2月24日
【公告号】CA2598882A1, CN101180257A, EP1853544A2, EP1853544A4, EP2540696A1, US8030350, US20060194973, US20120095099, WO2006104610A2, WO2006104610A3