一种头孢克洛缓释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种缓释药物制剂，特别涉及一种头孢克洛缓释制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢克洛属第二代口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有 很强的杀灭作用。本品为广谱半合成头孢菌素类抗生素。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、 A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄 色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2~4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠 埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门 菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。2. 9~8mg/L的本品可抑制所有流感嗜血杆菌，包 括对氨苄西林耐药的菌株。卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌对本品很敏感。吲哚阳性变形杆菌、 沙雷菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌均对本品耐药。本品的作用机制是抑制细菌细胞壁 的合成。本品口服后迅速从肠道吸收，分布于全身组织中。
[0003] 口服本品500mg的血药峰浓度（Cmax)约为13. 44mg/L，达峰时间（tmax)约0· 56 小时，血消除半衰期（tl/2 β )为0· 57小时。
[0004] 本品在中耳脓液中可达到足够的浓度；在唾液和泪液中浓度高。
[0005] 本品的血清蛋白结合率约为25%。给药量的约15%在体内代谢。
[0006] 本品主要自肾排泄，8小时内给药量的约77%以原形自尿中排出，尿药浓度高；约 0.05%自胆汁排泄，胆汁中药物浓度较血药浓度低。血液透析能清除部分本品。现有头孢 克洛缓释片上市，但此种缓释片在释放时存在1~3小时的迟滞释放问题。
[0007] 渗透泵双层片其结构是被半透膜包裹的双层片，其中一层含有药物活性成分和聚 合物，另一层含有能产生高渗透压和有膨胀能力的聚合物，在含药层侧的膜上有一小孔用 于释放药物活性成分。半透膜只能透过水分，不能透过药物等。遇水后，水分缓慢进入含药 物活性成分层和渗透膨胀层，含药物活性成分层逐渐液化成混悬液状，渗透膨胀层逐渐膨 胀使含药物活性成分的混悬液从小孔中逐渐释放出来。因为需要足够的时间水分才能进入 片内，使药物层吸收水分开始液化和使渗透膨胀层吸收水分开始膨胀，因此这种类型片剂 在人体外和体内的释放均表现为1~3小时的迟滞，即药物活性成分在这段时间内几乎没 有释放或释放量很少。此类片的另外一个问题是药物活性成分释放不完全，约有15%不能 释放出来，因此需要增加药物层中的药物的剂量，即药物层含有比标示含量多15%的药物 活性成分才能与普通片或其他缓释机制的缓释片生物等效。解决渗透泵双层片存在的活性 成分不能完全释放的缺陷，目前采用比标示量多15%的实际含量的方法，但是，该渗透泵制 剂还是不能解决这种类型片剂在人体外和体内的释放均表现为1~3小时的迟滞问题，现 有技术中，为解决该问题，中国专利CN 101856339Α采用外包一层胃溶型含有适量的药物 的包衣层来解决1~3小时的迟滞问题，但方案为免药物暴露于自然环境中，引发不稳定， 因此在最外层又包了一层胃溶型外衣，导致片剂薄膜衣层太厚，片剂碰撞过程中表面光洁 度变差，表层易吸水，存放时间减少，稳定性差等问题。
[0008] 本发明在现有技术的基础上，在不影响产品的释放和稳定性的情况下，在胃溶型 含有适量的头孢克洛的包衣层中加入少量聚乳酸，意外的发现提高了产品表层的光洁度和 稳定性，无需再包裹一层胃溶型外衣，解决了现有技术的问题。
【发明内容】
[0009] 本发明提供了一种头孢克洛缓释制剂及其制备方法。本发明所述的头孢克洛缓释 制剂，是片剂，每1000片用以下配比的原料制备而成：
[0010] 药物层：
[0011] 头孢克洛 250g 分子量10万的聚氧乙烯 IlOg 氯化钠 15g 乳糖 20g 硬脂酸镁 2g
[0012] 推进层：
[0013] 氯化钠 50g
[0014] 分子量700万的聚氧乙稀80g
[0015] 硬脂酸镁 Ig
[0016] 半透膜包衣：
[0017] 醋酸纤维素 40g
[0018] 聚乙二醇 400 IOg
[0019] 二氯甲烷 500g
[0020] 薄膜包衣：
[0021] 头孢克洛 75g 聚乳酸 IOg 胃溶型薄膜包衣预混剂 20g 二氯甲烷 100g 乙醇 200g
[0022] 本发明所述的头孢克洛缓释制剂，制备方法如下：
[0023] (1)药物层：将头孢克洛过80目筛后与分子量10万的聚氧乙稀，乳糖，氯化钠混 合均匀，用干法制粒机采用20目筛网制成颗粒，加入硬脂酸镁混合均匀，成为药物层颗 粒；
[0024] (2)推进层：将氯化钠，分子量700万的聚氧乙烯混合均匀后，用干法制粒机采用 18目筛网制成颗粒。加入硬脂酸镁混合均匀，成为推进层颗粒；
[0025] (3)压片：将药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机进行压片，得片芯；
[0026] (4)半透膜层：将醋酸纤维素40g和IOg聚乙二醇400溶解于500g二氯甲烷中， 搅拌溶解成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，包衣制得半透膜包裹的双层片；
[0027] (5)打孔：在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径0. 4~0. 8mm孔；
[0028] (6)包胃溶型薄膜衣：将头孢克洛75g，聚乳酸10g，溶于100g二氯甲烷中，再将胃 溶型薄膜包衣预混剂20g溶解在200g100 %的乙醇中，再将头孢克洛和聚乳酸的二氯甲烷 溶液和胃溶型包衣液混合均匀。将打孔的半透膜双层片置于包衣机中，进行包衣，即得。
[0029] 用本发明的方法制备的头孢克洛片剂，释放度检测结果如下：
[0031] _以下实验用于证明本发明的有益效果:
【主权项】
1. 一种头孢克洛缓释制剂，是双层渗透泵片，每1000片用以下配比的原料制备而成： 药物层： 头孢克洛 250g 分子量10万的聚氧乙烯 IlOg 氯化钠 15g 乳糖 20g 硬脂酸镁 2g 推进层： 氯化钠 50g 分子量700万的聚氧乙稀80g 硬脂酸镁 Ig 半透膜包衣： 醋酸纤维素 40g 聚乙二醇400 IOg 二氯甲烷 500g 薄膜包衣： 头孢克洛 75g 聚乳酸 IOg 胃溶型薄膜包衣预混剂 20g 二氯甲烷 100g 乙醇 200g 其制备方法如下： (1) 药物层：将头孢克洛过80目筛后与分子量10万的聚氧乙烯，乳糖，氯化钠混合均 匀，用干法制粒机采用20目筛网制成颗粒，加入硬脂酸镁混合均匀，成为药物层颗粒； (2) 推进层：将氯化钠，分子量700万的聚氧乙烯混合均匀后，用干法制粒机采用18目 筛网制成颗粒。加入硬脂酸镁混合均匀，成为推进层颗粒； (3) 压片：将药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机进行压片，得片芯； ⑷半透膜层：将醋酸纤维素40g和IOg聚乙二醇400溶解于500g二氯甲烷中，搅拌 溶解成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，包衣制得半透膜包裹的双层片； (5) 打孔：在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径0. 4~0. 8mm孔； (6) 包胃溶型薄膜衣：将头孢克洛75g，聚乳酸10g，溶于100g二氯甲烷中，再将胃溶型 薄膜包衣预混剂20g溶解在200g100 %的乙醇中，再将头孢克洛和聚乳酸的二氯甲烷溶液 和胃溶型包衣液混合均匀。将打孔的半透膜双层片置于包衣机中，进行包衣，即得。
【专利摘要】本发明涉及一种头孢克洛缓释制剂及其制备方法，所述缓释制剂为头孢克洛双层渗透泵片，其中一层含有标示量中的大部分头孢克洛和渗透促进物质，另一层含渗透物质，片芯被含有聚合物的半透膜包裹，含药物活性成分层侧的半透膜上有一小孔。另外还有含药包衣层。
【IPC分类】A61K31-545, A61P31-04, A61K47-34, A61K9-32
【公开号】CN104825415
【申请号】CN201510219475
【发明人】陆建军
【申请人】南通市康桥油脂有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月30日