一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种氟苯尼考包合控释制剂及其制备方法与应 用。
【背景技术】
[0002] 氟苯尼考是一种新型兽类专用氯霉素类广谱抗生素。上世纪70年代由美国先灵 葆雅公司研制开发，90年代获FDA批准用于牛呼吸系统疾病。氟苯尼考抗菌谱广泛，可作用 于多种细菌及支原体、衣原体等；体内分布广，不会产生传统氯霉素类抗生素导致的再生障 碍性贫血的不良反应，安全性较高。现已运用于20多个国家的各类动物（如水产类、禽类、 畜类）疾病预防和治疗。
[0003] 抗菌药物作用于细菌取得疗效的两大基本因素是时间和浓度。根据药物作用的主 导因素我们把抗菌药分为时间依赖型抗菌药和浓度依赖型抗菌药。实验表明氟苯尼考兼有 浓度依赖和时间依赖的特点，即在一定浓度范围内，氟苯尼考抑菌活性随着药物浓度的增 加而增加，但是浓度过高会产生毒副反应，所以理想的氟苯尼考口服制剂应在服用初期迅 速释放达到杀菌浓度而产生药效，后期缓慢释放，长时间维持药效而不产生毒副反应。
[0004] 根据口服药物在体内的ADME过程，影响难溶药物吸收的关键因素是它的溶出过 程，实验发现氟苯尼考原料极难溶于水，这限制了药物进入体内的溶出进程，导致体内生物 利用度不高。
[0005] 包合技术是指将一种分子全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内形成特殊 络合物的制剂新技术。包合物由主分子和客分子组成，主分子为包合材料，它含有的空穴结 构足以将客分子（药物）容纳在内，形成分子囊。目前常用的包合材料为环糊精及其衍生 物，环糊精是淀粉经酶作用后形成的产物，具有外亲水内疏水的环状结构，可通过范德华力 将难溶性药物包裹在疏水内腔中，提高药物溶解性，从而提高药物体内生物利用度，同时还 具有提高药物稳定性、遮盖不良臭味的优点。
[0006] 控释制剂指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的制剂，根 据释药原理主要分为骨架型、膜控型控释制剂。膜控型控释制剂通过包衣膜来调控药物的 体内释放，通过选择不同性质、不同配比的包衣材料，可以改变药物体内释放过程达到预期 要求。
[0007] 本发明首先采用喷雾干燥法制备氟苯尼考包合物，提高溶解度，再利用包衣材料 将氟苯尼考包合物做成控释颗粒。通过将不同比例的氟苯尼考包合物和控释颗粒混合，调 节氟苯尼考在体内释放过程，达到先速释后控释的效果，提高药物生物利用度，使药物在动 物体内产生持久的抗菌活性。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供一种氟苯尼考包合控释制剂，以解决现有氟苯尼 考产品存在的临床效果不佳的问题。
[0009] 本发明还要解决的技术问题是提供上述氟苯尼考包合控释颗粒的制备方法。
[0010] 本发明最后要解决的技术问题是提供上述氟苯尼考包合控释制剂在制备兽用抗 生素药物中的应用。
[0011] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
[0012] 一种氟苯尼考包合控释颗粒，它从内至外包括氟苯尼考包合内芯和控释包膜；
[0013] 其中，
[0014] 控释包膜与氟苯尼考包合内芯的质量比为6~15 :100(固含量比例）；
[0015] 控释包膜包括如下重量份数的组分：
[0016] 包衣液SureleaseE-7-19040 100 份；
[0017] 致孔剂HPMC(E5) 5 ~8 份；
[0018] 氟苯尼考包合内芯包括如下重量份数的组分：
[0019]
【主权项】
1. 一种氟苯尼考包合控释制剂，其特征在于，它从内至外包括氟苯尼考包合内芯和控 释包膜； 其中， 控释包膜与氟苯尼考包合内芯的质量比为6~15 :100 ; 控释包膜包括如下重量份数的组分： 包衣液 Surelease E-7-19040 100 份； 致孔剂HPMC E5 5~8份； 氟苯尼考包合内芯包括如下重量份数的组分： 氟苯尼考 1份； β-环糊精 2~5份； 微晶纤维素 0.2~1份， 羧甲基纤维素钠 0.02~0.1份； 水 1~3份。
2. 权利要求1所述的氟苯尼考包合控释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将β -环糊精与水混合后加热至60~90°C，加入氟苯尼考，搅拌30~60min ; (2) 将步骤（1)中得到的混合体系通过喷雾干燥塔进行喷雾干燥，得到氟苯尼考可溶 性粉； (3) 将步骤（2)中得到的氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合后，于 挤出滚圆机中挤出，滚圆，烘干后，得到氟苯尼考包合内芯； (4) 包衣液Surelease E-7-19040用水稀释后与致孔剂HPMC E5混合均匀后于雾化室 内雾化，并喷涂于步骤（3)中所得的氟苯尼考包合内芯表面。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1)中，β-环糊精和氟苯尼考 的质量比为2~5 :1。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2)中，进风温度为160~ 200°C，进风压力为0· 3~0· 4Mpa，出风温度75~95°C。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，挤出频率为25~35Hz， 滚圆频率为20~40Hz，滚圆时间为3~8min。
6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3)中，烘干温度为40~80°C， 烘干时间为1~3h。
7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（4)中，包衣液SureleaseE-7-19040和稀释用水的质量比为2 :3。
8. 权利要求1所述的氟苯尼考包合控释制剂在制备兽用抗生素药物中的应用。
9. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，氟苯尼考包合控释制剂单独使用，或者与 氟苯尼考速释制剂共同使用； 其中，所述的氟苯尼考速释制剂的制备方法如下：将β-环糊精与水以2~5 :1的质 量比混合后加热至60~90°C，加入氟苯尼考，搅拌30~60min后通过喷雾干燥塔进行喷 雾干燥，得到氟苯尼考可溶性粉；将氟苯尼考可溶性粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合 后，于挤出滚圆机中挤出，滚圆，烘干后，得到氟苯尼考包合制剂； 其中， 喷雾干燥塔中，进风温度为160~200°C，进风压力为0. 3~0. 4Mpa，出风温度75~ 95 0C ； 挤出滚圆机中，挤出频率为25~35Hz，滚圆频率为20~40Hz，滚圆时间为3~8min。 烘干温度为40~80°C，烘干时间为1~3h。
【专利摘要】本发明公开了一种氟苯尼考包合控释颗粒，它是由氟苯尼考经包合技术制得内芯后再经控释包膜制备得到。本发明还公开了该氟苯尼考包合控释颗粒的制备方法及其在制备兽用抗生素药物中的应用。与现有技术相比，本发明有效提高了氟苯尼考的溶解度及生物利用度，能在服用初期迅速释放达到最小抑菌浓度而产生药效，后期缓慢平稳释放，长时间维持药效而不产生毒副反应。同时，本发明方法中的制备方法所用原料安全易得，适合于扩大化生产。
【IPC分类】A61K9-16, A61P31-04, A61K31-165, A61K47-38, A61K47-48
【公开号】CN104825400
【申请号】CN201510282935
【发明人】徐瑞华, 马小平, 戴银娣, 胡娟, 徐学梅
【申请人】中牧南京动物药业有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月28日