硫酸卷曲霉素粉针剂制备工艺及含量测定方法及应用
【专利说明】
[0001]
技术领域： 本发明涉及医药领域，特别是硫酸卷曲霉素粉针剂及其含量的测定方法和应用。
[0002] 技术背景： 硫酸卷曲霉素是卷曲链霉菌的代谢产物，它是一种碱性水溶性多肽类抗生素药物，对 革兰氏阴性菌和阳性菌均有抑制作用，其作用机理是通过抑制结核杆菌的生长、阻碍细菌 蛋白质的合成，而达到抗结核作用，临床主要用于治疗肺结核及耐药性结核杆菌感染，特别 对空洞型肺结核闭合速度快、副作用小、毒性低，是控制耐药性结核病较有效的抗生素，在 其临床疗效的确切性和用药的安全性，被认为是21世纪替代链霉素的首选药物。1990、 1995及2000年均列入《中国药典》。卷曲霉素与链霉素类药物呈现单向交叉耐药特性，肌 内注射后局部容易出现硬结、疼痛等毒副作用，限制了其在临床上的推广应用，解决这一问 题已成为急需。
[0003]
【发明内容】
： 为了克服现有技术的不足，本发明提出一种可避免了注射部位的硬结、疼痛，减少了患 者痛苦，患者易于接受的硫酸卷曲霉素粉针剂及其含量的测定方法和应用。硫酸卷曲霉素 粉针剂的制备方法是：称取处方量的硫酸卷曲霉素，进行无菌分装，分装条件确定为温度应 控制在20~24°C，相对湿度30~55%。
[0004] 所述硫酸卷曲霉素粉针剂的含量测定方法，所用仪器：高效液相色谱仪由日本岛 津SPD-lOAvp型紫外检测器、LC-lOATvp型泵及浙江大学N2010色谱工作站组成，色谱柱： DiamonsilODS柱（250mnT4. 6mm，5m);试药：硫酸对照品卷曲霉素对照品、硫酸卷曲霉 素注射液（自制）；注射用硫酸卷曲霉素（自制）；色谱纯甲醇、乙腈；冰醋酸，己烷磺酸钠。 色谱及检测条件，流动相：〇. 0161mol/L己烷磺酸钠一甲醇一乙腈一冰醋酸（60 :25 :25 : 2);流速I.Oml?min;检测波长：254nm;进样量：20ii1。在上述色谱条件下，理论板数按卷 曲霉素峰计算不低于1000。卷曲霉素I峰和卷曲霉素II峰的分离度大于1. 5 ; a、pH值对硫酸卷曲霉素注射液降解反应的影响，用pH值分别为3. 50、4.30、4. 76、 5. 54、6. 35、6. 80、8. 10的枸橼酸缓冲液配制药物溶液，置于KKTC的恒温水中，在不同的 时间点进行取样，加水稀释成60iig*ml的溶液，取20ill注入液相色谱仪，测定卷曲霉素 的含量； b、 温度对硫酸卷曲霉素注射液降解反应的影响，用pH值为6. 3的枸橼酸缓冲液配制 药物溶液，制备样品。分别置于30°C、40°C、50°C、60°C和70°C的恒温水浴中。于不同时 间点取样。加水稀释成60iig*ml的溶液，取20ill注人液相色谱仪，测定卷曲霉素的含量。
[0005] 硫酸卷曲霉素粉针剂静脉滴注用于治疗肺结核及耐药性结核杆菌感染。本发明 涉及的粉针稳定性高、无辅料、制剂更安全、工艺简单，适合大批量生产要求；静脉滴注卷 曲霉素可避免患者注射部位的硬结、疼痛，减少了患者痛苦，患者易于接受；临床研究在毒 理实验的基础上，使用静滴硫酸卷曲霉素联合其它结核药物治疗复治肺结核痰菌阴转率达 83. 33%，肌注组痰菌阴转率为80. 82%，表明硫酸卷曲霉素静脉滴注治疗复治菌阳肺结核效 果肯定，与肌内注射应用同样有效，是治疗结核病的更好选择。
[0006]
【具体实施方式】： 本发明的一个最佳实施例，称取硫酸卷曲霉素75g，温度应控制在22°C，相对湿度45%， 无菌分装成100支。制水、洗瓶灭菌干燥、胶塞灭菌干燥、无菌分装、压盖、包装。本发明为 无菌分装产品，物料流动性的好坏，直接影响产品的装量差异，而物料的干湿程度又直接影 响产品的流动性，因此，为保证产品的质量，在分装产品时，将本品的分装条件确定为温度 应控制在20~24°C，相对湿度30~55%。
[0007]a、pH值对硫酸卷曲霉素注射液降解反应的影响，注射用硫酸卷曲霉素与硫酸卷 曲注射液在不同PH值和温度下稳定性的比较。
[0008] 材料与方法 仪器与试药 仪器：高效液相色谱仪由日本岛津SPD-10AVP型紫外检测器、LC-lOATvp型泵及浙江大 学N2010色谱工作站组成：色谱柱：DiamonsilODS柱（250mm~4.6mm，5m)。
[0009] 试药：硫Ife对照品卷曲霉素对照品、硫Ife卷曲霉素注射液（自制）；注射用硫Ife卷 曲霉素；色谱纯甲醇、乙腈；冰醋酸，己烷磺酸钠。
[0010] 色谱及检测条件 流动相：0.0161mol/L己烷磺酸钠一甲醇一乙腈一冰醋酸（60 :25 :25 :2);流速I.Oml?min;检测波长：254nm;进样量：20ii1。在上述色谱条件下，理论板数按卷曲霉素I 峰计算不低于1〇〇〇。卷曲霉素I峰和卷曲霉素II峰的分离度大于1. 5。
[0011] pH值对硫酸卷曲霉素注射液降解反应的影响 用pH值分别为3. 50、4. 30、4. 76、5. 54、6. 35、6. 80、8. 10的枸橼酸缓冲液配制药物溶 液。置于KKTC的恒温水浴中。在不同的时间点进行取样，加水稀释成eOiigml的溶液。 取20iU注入液相色谱仪，测定卷曲霉素I的含量。实验结果如下： 样品不同PH值的考察
【主权项】
1. 一种硫酸卷曲霉素粉针剂的制备方法，其特征在于：称取处方量的硫酸卷曲霉素， 进行无菌分装，分装条件确定为温度应控制在20~24°C，相对湿度30~55%。
2. -种如权利要求1所述硫酸卷曲霉素粉针剂的含量测定方法，其特征在于：所用 仪器：高效液相色谱仪由日本岛津SPD-lOAvp型紫外检测器、LC-lOATvp型泵及浙江大学 N2010色谱工作站组成，色谱柱：Diamonsil ODS柱（250 mnT4. 6mm，5 m);试药：硫酸对照 品卷曲霉素对照品、硫酸卷曲霉素注射液（自制）；注射用硫酸卷曲霉素（自制）；色谱纯甲 醇、乙腈；冰醋酸，己烷磺酸钠。色谱及检测条件，流动相：0.0161 mol / L己烷磺酸钠一甲 醇一乙腈一冰醋酸（60 :25 :25 :2);流速1.0 ml .min ;检测波长：254nm ;进样量：20iil。在 上述色谱条件下，理论板数按卷曲霉素峰计算不低于1000。卷曲霉素I峰和卷曲霉素II峰 的分尚度>1. 5 ; a、 pH值对硫酸卷曲霉素注射液降解反应的影响，用pH值分别为3. 50、4.30、4. 76、 5. 54、6. 35、6. 80、8. 10的枸橼酸缓冲液配制药物溶液，置于KKTC的恒温水中，在不同的 时间点进行取样，加水稀释成60 ii gml的溶液，取20 ii 1注入液相色谱仪，测定卷曲霉素的 含量； b、 温度对硫酸卷曲霉素注射液降解反应的影响，用pH值为6. 3的枸橼酸缓冲液配制 药物溶液，制备样品。分别置于30°C、40°C、50°C、60°C和70°C的恒温水浴中。于不同时 间点取样。加水稀释成60 ii gml的溶液，取20 ill注人液相色谱仪，测定卷曲霉素的含量。
3. 如权利要求1所述硫酸卷曲霉素粉针剂静脉滴注用于治疗肺结核及耐药性结核杆 菌感染。
【专利摘要】一种硫酸卷曲霉素粉针剂的制备方法，称取处方量的硫酸卷曲霉素，进行无菌分装，分装条件确定为温度应控制在20～24℃，相对湿度30～55%。本发明的粉针稳定性高，无辅料，制剂更安全，同时工艺简单，适合大生产要求，硫酸卷曲霉素粉针剂静脉滴注特别适合用于治疗肺结核及耐药性结核杆菌感染。
【IPC分类】A61P31-06, A61K38-12, A61K9-14, G01N30-88
【公开号】CN104800163
【申请号】CN201410041327
【发明人】周利
【申请人】黑龙江天行健医药科技开发有限公司, 瑞阳制药有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2014年1月28日