一种甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯是一种新型的IIa因子直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物， 主要用于针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗。口服经胃肠吸收后，在体内转化 为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻 止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
[0003] 专利号为ZL03805473. 6专利公开了一种甲磺酸达比加群酯口服的药物组合物， 其中组合物可以制备成胶囊，胶囊中的每一个颗粒均为一个完整的丸粒，从里往外分别为 含有有机酸的芯材料层、隔离层、活性物质层、涂层，最后将获得的丸粒装入胶囊。其有机酸 选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸或一种其水合物或者酸盐 等，其说明书附图1可以看出其每一个颗粒中均有完整的分层，由于该专利采用丸芯上药， 存在上药量难以控制，上药层不均匀，批间重现性较差，成品收率较低等问题。
[0004] 申请号为201310047056. 8专利也公开了一种甲磺酸达比加群酯口服的药物组合 物，可以制备成胶囊，但公开了另一种颗粒结构，从里往外分别为活性物质丸芯材料、隔离 层、有机酸层、隔离层，其每一个颗粒中均有完整的分层。由于该专利制备工艺将活性物质 制备成丸芯时需加入大量的填充剂和/或粘合剂，使得颗粒的体积和重量较大，填充时需 选用较大规格的胶囊，导致患者服用时的顺应性较差。而且，将活性物质制备成丸芯也存在 不容易溶出完全的缺陷，同时该制备工艺还存在上有机酸量难以控制，有机酸层不均匀，批 间重现性较差，成品收率较低等问题。
[0005] 上述两项专利均存在需要通过逐层涂覆，从而导致工艺复杂，耗时较长，因此，本 领域仍然需要一种制备工艺简单，同时又能充分保证甲磺酸达比加群酯的溶出的新处方及 制备工艺，而本发明符合这样的需求。
【发明内容】
[0006] 针对上述问题，本发明的目的是提供一种不需要逐层涂覆，工艺简单，同时又可充 分保证甲磺酸达比加群酯溶出的新药物组合物及制备方法。
[0007] 本发明的一个目的是公开了一种新的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，该药物 组合物包含下述两部分：第一部分：含有甲磺酸达比加群酯的包衣颗粒；第二部分：含有酒 石酸的包衣颗粒；所述第一部分颗粒与第二部分颗粒经混合均匀后填充胶囊。
[0008] 进一步的，本发明甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物中第一部分和第二部分均含 有粘合剂。
[0009] 其中，第一部分中甲磺酸达比加群酯与粘合剂的质量比例为（50~200) : (4~ 18);优选的，第一部分中甲磺酸达比加群酯与粘合剂的质量比例为（86~173) : (7~16); 更优选的，第一部分中甲磺酸达比加群酯与羟丙纤维素的质量比为86 :7或者127 :11或者 173 ：16〇
[0010] 其中，第二部分中酒石酸与粘合剂的质量比例为（50~200) : (5~22);优选的， 第二部分中酒石酸与粘合剂的质量比例为（86~173) : (9~19);更优选的，第二部分中酒 石酸与粘合剂的质量比为86 :9或者127 :14或者173 :19。
[0011] 本发明所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素 或羧甲基纤维素；优选羟丙纤维素。
[0012] 进一步的，每单位制剂的本发明药物组合物含有以下组分：第一部分：甲磺酸达 比加群酯86. Omg，羟丙纤维素7. Omg，滑石粉2. 2mg ;第二部分：酒石酸86. Omg，羟丙纤维素 9. Omg，滑石粉 4. 3mg。
[0013] 或者，每单位制剂的本发明药物组合物含有以下组分：第一部分：甲磺酸达比加 群酯127. Omg，羟丙纤维素11. Omg，滑石粉3. 2mg ;第二部分：酒石酸127. Omg，羟丙纤维素 14. Omg，滑石粉 6. 3mg。
[0014] 或者，每单位制剂的本发明药物组合物含有以下组分：第一部分：甲磺酸达比加 群酯173. Omg，羟丙纤维素16. Omg，滑石粉4. 3mg ;第二部分：酒石酸173. Omg，羟丙纤维素 19. Omg，滑石粉 8. 6mg。
[0015] 或者，每单位制剂的本发明药物组合物含有以下组分：第一部分：甲磺酸达比加 群酯126. 8mg，羟丙纤维素11. 3mg，滑石粉3. 2mg ;第二部分：酒石酸126. Omg，羟丙纤维素 13. 6mg，滑石粉 6. 3mg。
[0016] 或者，每单位制剂的本发明药物组合物含有以下组分：第一部分：甲磺酸达比加 群酯86. 5mg，羟丙纤维素7. Omg，滑石粉2. Img ;第二部分：酒石酸86. Omg，羟丙纤维素 9. Omg，滑石粉 4. 3mg。
[0017] 本发明的另一个目的在于提供了一种甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物的制备 方法，其包含以下步骤：
[0018] 1)制备甲磺酸达比加群酯颗粒，包衣；
[0019] 2)制备酒石酸颗粒，包衣；
[0020] 3)将步骤1和步骤2制得的颗粒混合均匀后填充胶囊。
[0021] 本发明制备的甲磺酸达比加群酯胶囊具有以下优点：
[0022] 1、与现有技术相比，本发明制备颗粒后直接填充胶囊，工艺更为简单，不需要逐 层涂覆，在溶出对比试验中，本发明实施例样品在IOmin和15min时，12粒样品溶出度的 RSD%明显低于对比制剂样品，说明本发明制备的样品的均匀性明显优于对比制剂，克服了 现有技术中上药量较难控制，上药层不均匀等问题；而且，由于不需要额外添加填充剂，本 发明制备的颗粒的体积和重量较小，无需选用较大规格的胶囊，从而提高了患者的顺应性。
[0023] 2、本发明制备的胶囊溶出较快，在10min、15min、20min时的溶出度均高于相同条 件下的对比制剂样品，在45min时，对比制剂的溶出仍低于本发明制备的样品，说明本发明 制备的胶囊溶出效果更好。
[0024] 3、本发明制备的胶囊在加速6个月后总杂质低于1%，明显低于对比制剂有关物 质更低，稳定性更好，质量更忧。
【附图说明】
[0025] 图1甲磺酸达比加群酯胶囊整体结构示意图
[0026] 图2甲磺酸达比加群酯包衣颗粒结构示意图
[0027] 图3酒石酸包衣颗粒结构示意图
【具体实施方式】
[0028] 实施例1~3甲磺酸达比加群酯胶囊的制备
[0029] 处方：制备1000粒甲磺酸达比加群酯胶囊的处方
[0030]
【主权项】
1. 一种甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含下述两部 分： 第一部分：含有甲磺酸达比加群酯的包衣颗粒； 第二部分：含有酒石酸的包衣颗粒； 所述第一部分颗粒与第二部分颗粒经混合均匀后填充胶囊。
2. 根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于，该药物组 合物中第一部分和第二部分均含有粘合剂。
3. 根据权利要求2所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于，第一部分 中甲磺酸达比加群酯与粘合剂的质量比例为（50~200) : (4~18)。
4. 根据权利要求3所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于，第一部分 中甲磺酸达比加群酯与粘合剂的质量比例为（86~173) : (7~16)。
5. 根据权利要求3或4所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于，该药物 组合物第一部分中甲磺酸达比加群酯与粘合剂的质量比为86 :7或者127 :11或者173 :16。
6. 根据权利要求2所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于第二部分中 酒石酸与粘合剂的质量比例为（50~200) : (5~22)。
7. 根据权利要求6所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于第二部分中 酒石酸与粘合剂的质量比例为（86~173) : (9~19)。
8. 根据权利要求6或7所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于第二部 分中酒石酸与粘合剂的质量比为86 :9或者127 :14或者173 :19。
9. 根据权利要求1~8任一项所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于， 所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素或羧甲基纤维素。
10. 根据权利要求9所述的甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，其特征在于，所述的粘 合剂为羟丙纤维素。
11. 一种甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物的制备方法，其特征在于，该药物组合物的 制备包含以下步骤： 1) 制备甲磺酸达比加群酯颗粒，包衣； 2) 制备酒石酸颗粒，包衣； 3) 将步骤1和步骤2制得的颗粒混合均匀后填充胶囊。
【专利摘要】本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯胶囊药物组合物，包括甲磺酸达比加群酯的包衣颗粒、酒石酸的包衣颗粒两部分，两部分颗粒经混合均匀后填充胶囊；通过本发明处方和工艺制备的胶囊颗粒的体积和重量较小，溶出效果明显优于现有技术，同时具有有关物质更低，稳定性更好，质量更忧的优点。
【IPC分类】A61K31-4439, A61K9-48, A61P7-02, A61K47-32, A61K47-38
【公开号】CN104784147
【申请号】CN201510024276
【发明人】王颖, 伍熹, 聂昱
【申请人】成都苑东药业有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年1月19日