半塑性药物剂量单位的制造
【专利说明】半塑性药物剂量单位的制造 发明领域
[0001] 本发明涉及制造半塑性药物剂量单位如软咀嚼剂的领域。
[0002] 发明背景 可咀嚼的药物剂量单位，如软咀嚼剂，是已知的并已经商业化用于宠物。将药物配制为 可咀嚼剂型可以提高倾向于抗拒吞咽硬质片剂或胶囊的(动物）患者的药物接受度并甚至 令动物自由选择服用该剂型。
[0003] 质地对此类口服剂量单位的(动物)患者接受度是重要的。可咀嚼药物剂量单位最 常用的形式之一是可咀嚼的压缩片剂，但其成分可使片剂呈砂砾质或不讨人喜欢，尤其是 对非人类动物而言。因此，用于非人类动物的优选替代剂型是"软咀嚼剂" 一一通常是也广 泛存在于可食用宠物零食中的肉状物。
[0004] 现有技术中已经描述了软咀嚼药物剂量单位(软咀嚼剂)。美国专利号6, 387, 381 公开了由具有淀粉、糖、脂肪、多元醇和水的基质构成的挤出物。
[0005] WO 2004/014143涉及以适合食用的形式，特别是以软咀嚼剂的形式向生物体递送 添加剂的组合物和方法。
[0006] US 2009/0280159和US 2011/0223234涉及可口的可食用软咀嚼药物载体。其中 描述的方法涉及挤出过程中生成的热造成该混合物中的活性成分的稳定性变差的问题。
[0007] 用于生产模制食用肉饼的机器已被描述为可用于制造给药于非人类动物的软咀 嚼剂。这样的机器是最初为用于制造模制食品而开发的模制机，例如Formax Corporation 制造的 Formax F6 ?模制机或美国专利号 3, 486, 186 ;3, 887, 964 ;3, 952, 478 ;4, 054, 967 ; 4, 097, 961 ；4, 182, 003 ；4, 334, 339 ；4, 338, 702 ；4, 343, 068 ；4, 356, 595 ；4, 372, 008 ； 4, 535, 505 ；4, 597, 135 ；4, 608, 731 ；4, 622, 717 ；4, 697, 308 ；4, 768, 941 ；4, 780, 931 ； 4, 818, 446 ；4, 821, 376 ；4, 872, 241 ；4, 975, 039 ；4, 996, 743 ；5, 021, 025 ；5, 022, 888 ； 5, 655, 436 ;和5, 980, 228中公开的模制机。
[0008] 此类机器一开始用于由绞牛肉供给品通过将绞牛肉在压力下压入多腔模板而形 成例如汉堡肉饼，该模板在装料位置与排料位置之间的线性滑轨上快速穿梭，其中可垂直 往复运动的顶出器（knock-outs)从模腔中推出肉饼。此类机器的示意图显示在图1中。
[0009] 但是已经观察到，采用此类成型机，在可以以所需品质大规模制造的软咀嚼药物 剂量单位的尺寸和重量方面存在限制。
[0010] 因此，以工业规模制造此类软咀嚼药物剂量单位和其它半塑性药物剂量单位的替 代方法将是合意的。
[0011] 旋转模制机已知用于制造糖果如杏仁糖、方旦糖、坚果组合物、水果组合物、乳脂 软糖、焦糖、牛轧糖、椰子组合物等等。
[0012] 现在已经发现，用旋转模制机成型的半塑性药物剂量单位，例如软咀嚼剂，具有合 意的性质并解决了现有技术的问题。
[0013] 发明概述 在一个方面，本发明涉及制造半塑性药物剂量单位的方法，其中用旋转模制机成型该 半塑性药物剂量单位。
[0014] 在一个实施方案中，该方法包括以下步骤： a) 将至少一种活性药物成分与至少一种干组分和/或液体组分混合以制备预混合料， b) 加热成型剂直到熔融， c) 将该预混合料与该成型剂混合在一起以形成团状物， d) 将该团状物进料到与旋转模制机连接的容器中；并 e) 在旋转模制机中成型半塑性药物剂量单位。
[0015] 在一个实施方案中，该旋转模制机包含具有凹边的成型模具。
[0016] 在一个实施方案中，该成型剂是聚乙二醇。
[0017] 在一个实施方案中，步骤d)中该团状物的温度为35°C至45°C。
[0018] 在一个实施方案中，该半塑性药物剂量单位是用于口服的软咀嚼兽药产品。
[0019] 在一个实施方案中，该活性药物成分是异噁唑啉化合物，优选具有如下定义的式 (I) 0
[0020] 在一个实施方案中，该活性药物成分是4-[5_(3, 5-二氯苯基）-5_三氟甲 基-4, 5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N- [ (2, 2, 2-三氟-乙基氨基甲酰基）-甲基]-苯 甲酰胺。
[0021] 本发明的另一方面是可以通过该方法获得的半塑性药物剂量单位。
[0022] 在一个实施方案中，此类半塑性药物剂量单位是用于口服的软咀嚼兽药产品。
[0023] 本发明的另一方面是一种半塑性药物剂量单位，其中在该三维体的至少一端处该 药物剂量单位具有凹边。
[0024] 在一个实施方案中，该半塑性药物剂量单位具有圆柱体形式。
[0025] 在一个实施方案中，该剂量单位是用于口服的软咀嚼兽药产品。
[0026]在一个实施方案中，该活性药物成分是异噁唑啉化合物。
[0027] 在一个实施方案中，该产品包含式（I)的异噁唑啉化合物作为活性药物成分
【主权项】
1. 制造半塑性药物剂量单位的方法，其中用旋转模制机成型所述半塑性药物剂量单 位。
2. 如权利要求1所述的方法，包括以下步骤： a) 将至少一种活性药物成分与一种或多种干组分和/或液体组分混合以制备预混合 料， b) 加热成型剂直到熔融， c) 将所述预混合料与所述成型剂混合在一起以形成团状物， d) 将所述团状物进料到与旋转模制机连接的容器中；并 e) 在旋转模制机中成型半塑性药物剂量单位。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述旋转模制机包含具有凹边的成型模具。
4. 如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述成型剂是聚乙二醇。
5. 如权利要求1至4任一项所述的方法，其中在步骤d)中所述团状物的温度为35°C 至 45°C。
6. 如权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述半塑性药物剂量单位是用于口服的 软咀嚼兽药产品。
7. 如权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述活性药物成分是异噁唑啉化合物。
8. 如权利要求7所述的方法，其中所述活性药物成分是4-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三 氟甲基-4, 5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2, 2, 2-三氟-乙基氨基甲酰基）-甲 基]-苯甲酰胺。
9. 半塑性药物剂量单位，其可以通过如权利要求1至8任一项所述的方法获得。
10. 权利要求9的半塑性药物剂量单位，其中所述药物剂量单位是用于口服的软咀嚼 兽药产品。
11. 半塑性药物剂量单位，其中在该三维体的一端处所述半塑性药物剂量单位具有至 少一个凹边。
12. 如权利要求11所述的半塑性药物剂量单位，其中所述半塑性药物剂量单位具有 圆柱体形式。
13. 如权利要求11或12所述的半塑性药物剂量单位，其中所述剂量单位是用于口服 的软咀嚼兽药产品。
14. 如权利要求9至13任一项所述的半塑性药物剂量单位，其中所述活性药物成分是 式（I)的异噁唑啉化合物
式（I)， 其中 R1 =卤素、CF3、OCF3、CN，n= 0至3的整数，优选1、2或3， R2 =CrC3-卤代烷基，优选0&或CF2C1， T= 5-或6-元环，其任选被一个或多个基团Y取代， Y=甲基、卤代甲基、卤素、0队勵2、順2-0=5，或两个相邻的基团￥-起构成链，尤其是 三或四元链； Q=X-NR3R4或5-元N-杂芳基环，其任选被一个或多个基团取代； X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS， R3 =氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲 基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二 甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代 乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、（N，N-二甲基氨基）-羰基甲基、丙基 氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基，
其中ZA =氢、卤素、氰基、卤代甲基（CF3); R4 =氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲 基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、 乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨 基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基； 或者R3和R4-起构成选自以下的取代基：
或其盐或溶剂合物。
15. 如权利要求14所述的半塑性药物剂量单位，其中所述活性药物成分是 4-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[ (2, 2, 2-三 氟-乙基氨基甲酰基）_甲基]-苯甲酰胺。
16. 如权利要求9至15任一项所述的半塑性药物剂量单位在制造用于控制动物的寄 生昆虫、螨或线虫感染的药物中的用途。
17. 用于控制动物的寄生昆虫、螨或线虫感染的方法中的包含如权利要求14中所规 定的式（I)的异噁唑啉化合物的半塑性药物剂量单位。
【专利摘要】使用旋转模制机制造半塑性药物单位剂量的方法和通过该方法获得的半塑性药物剂量单位。
【IPC分类】A61K9-00
【公开号】CN104780908
【申请号】CN201380060526
【发明人】D.克鲁格, A.豪勒, C.施米特, D.施罗伊肯富奇斯, N.瓦德龙
【申请人】英特维特国际股份有限公司
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年11月19日
【公告号】CA2891688A1, EP2922526A1, US20140141055, WO2014079825A1