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【专利说明】诊断、预防和治疗关节疾病
[0001] 关节疾病对患者造成巨大负担，因为腿或手指的运动性可受到显著影响。关节的 常见疾病是关节病变，其中一种形式是关节炎。超过100种不同形式的关节炎是已知的。最 常见形式是骨关节炎，一种退行性关节疾病，其可能由关节创伤、关节感染或年龄引起。其 它关节炎形式是类风湿性关节炎、银肩病关节炎和相关自身免疫疾病。脓毒性关节炎由关 节感染造成。
[0002] 关节病变的患者遭受关节疼痛，这种疼痛通常是长期性的并且可定位于受影响的 关节。在受影响的关节中，疼痛可能由于在关节周围或内部出现的炎症、来自疾病的关节损 伤、关节的日常磨损、由针对僵硬的有力动作造成的肌肉拉伤、疼痛的关节和疲劳而产生。
[0003] 在美国，关节炎是最常见的残疾原因并且超过2千万患者在它们的日常生活中经 历局限性。关节炎患者的缺勤和频繁门诊造成大量成本，据估计接近1000亿美元，其中接 近50 %造成收入受损。
[0004] 很多形式的关节病变不能被治愈，且准确治疗取决于具体类型的关节疾病。治疗 包括物理治疗、生活方式改变、整形支撑、药物和偶尔的关节置换手术。药物可有助于减轻 关节的炎症，从而减少疼痛。此外，通过减轻炎症可减缓关节损伤。
[0005] 关节病变可通过系统性或局部施用适合药物或者系统性或局部施用的组合来解 决。治疗类风湿性关节炎中所使用的系统性药物的实例是依那西普（Enbrel)和英利昔单 抗（Remicade)或甲氨蝶呤。
[0006] 局部治疗的实例是将可的松注射入受影响的关节。由于许多原因，药物对关节的 局部施用是优选的。系统性副作用可能被遏抑或完全避免并且在受影响的位点处的治疗浓 度更容易达到。然而不幸的是，注射入关节的药物的外流是非常高的，并且滑膜清除可导致 药物在一天内从关节区域洗出。
[0007] 例如，已发现注射IL-Ira入关节不会显著地减轻骨关节炎的症状（Chevalier等 人，J.Rheumatol32 (2005) 1317-23)，并且观察到的较差功效与滑膜内IL-Ira的短半衰期 有关（Richette等人JRheumatol35(2008) 1650-4)。
[0008] 因此，治疗功效大幅下降且需要重复的频繁施用，这构成挑战，因为注射入关节对 于患者和执行施用的健康保健专业人员两者而言是繁琐的程序。
[0009] 已测试各种方法来提供以局部方式持久递送治疗剂，以治疗关节疾病，如贮库制 剂或基因治疗。然而，已在测试此类递送系统中经历重大挫折。在小体积施用中仍然存在 障碍，因为可用于关节内注射的关节间隙可仅容纳Iml或更少的滑液。出于相同原因，注射 剂粘度和针头大小必须匹配注射入小关节间隙的需要。此外，必须实现对疾病改善剂的时 间-作用分布的有效控制。
[0010] 鉴于以上情况，对提供至少部分克服这些缺点的施用形式存在需要。
[0011] 本目的通过用于预防、诊断和/或治疗关节疾病的聚合物前药和/或包含聚合物 前药的药物组合物来实现。
[0012] 优选的是预防和/或治疗关节疾病。
[0013] 本发明进一步涉及用于关节内注射的聚合物前药和/或包含聚合物前药的药物 组合物。
[0014] 本发明也涉及在预防、诊断和/或治疗关节疾病中用于关节内注射的聚合物前药 和/或包含聚合物前药的药物组合物。
[0015]目前令人惊讶地发现：聚合物前药提供对于预防、诊断和/或治疗关节疾病有益 的持久贮库。此类聚合物前药是载体连接的前药，其中载体是聚合物并且生物活性部分通 过可逆的前药接头连接于所述载体，并且生物活性部分从聚合物前药以药物形式释放。
[0016] 本发明也涉及预防、诊断和/或治疗关节疾病的方法，其中所述方法包括向需要 其的患者施用治疗有效量的本发明的聚合物前药或药物组合物的步骤。
[0017]当药物以治疗有效的浓度在延长的时间段内释放时，避免了药物过度集中。
[0018] 在本发明内术语以如下含义使用。
[0019] 如本文所使用，"关节疾病"是影响哺乳动物的一个或多个关节的任何疾病、病状 或疾患。
[0020] 术语"关节内注射"是指注射入关节。用于关节内施用的关节类型是纤维关节、软 骨关节和滑膜关节。在解剖学上，根据本发明适用于关节内施用的关节是手关节、肘关节、 腕关节、腋关节、胸锁关节、脊椎关节、颞下颁关节、骶髂关节、臀关节、膝关节、足关节。
[0021] 本发明的聚合物贮库的施用可以以单关节或多关节的方式执行，即注射可以对一 个或超过一个关节执行。
[0022] 如本文所使用，术语"水凝胶"意指由均聚物或共聚物组成的亲水性或两亲性聚合 物网络，其由于共价化学交联的存在是不溶的。所述交联提供网络结构和物理完整性。水 凝胶展现出与水的热力学相容性，水使它们在水性介质中溶胀。
[0023] 如本文所使用，术语"试剂"意指包含至少一个用于与另一试剂或部分的官能团反 应的官能团的化学化合物。
[0024] 如本文所使用，术语"骨架试剂"意指作为起始材料适合用于形成水凝胶的试剂。 如本文所使用，骨架试剂优选不包含生物可降解的键联。骨架试剂可以包含超过一个其它 部分与其附接的"分支核心"（是指原子或部分）。
[0025] 如本文所使用，术语"交联试剂"意指线性或支化试剂，其作为起始材料适合用于 交联骨架试剂。优选，交联试剂是线性化学化合物。交联试剂包含至少两个生物可降解的 键联。
[0026] 如本文所使用，术语"部分"意指分子的一部分，其相比于相应试剂缺少一个或多 个原子。如果，例如式"H-X-H"的试剂与另一试剂反应并且成为反应产物的部分，则反应产 物的相应部分具有结构"H-X- "或"-X- "，而各""指示与另一部分的附接。因此，生 物活性部分从前药作为药物释放。
[0027] 因此，短语"以结合形式"用于指试剂的相应部分，即"以结合形式的赖氨酸"是指 缺少一个或多个赖氨酸试剂的原子并且是分子的部分的赖氨酸部分。
[0028]如本文所使用，术语"官能团"意指可与其它官能团反应的一组原子。官能团包 括但不限于下列基团：羧酸（_ (C = O)OH)、伯胺或仲胺（-NH2, -NH-)、马来酰亚胺、硫 醇（-SH)、磺酸（-(0 = S = 0)0H)、碳酸醋、氨基甲酸酯（_0(C = 0)N〈）、羟基（-OH)、 醛（-(C = 0)H)、酮（-(C = 0)-)、肼（>N-N〈）、异氰酸醋、异硫氰酸醋、磷酸（-0(P = 0) 0H0H)、膦酸（-0(P = 0)0HH)、卤代乙酰基、烷基卤化物、丙烯酰基、芳基氟化物、羟基胺、二 硫化物、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷、环氧乙烷和氮杂环丙烷。
[0029] 如果化学官能团偶联于另一官能团，则所得化学结构被称为"键联"。例如，胺基与 羧基的反应产生酰胺键联。
[0030] 如本文所使用，术语"活化官能团"意指连接于活化基团的官能团，即官能团与活 化试剂反应。优选的活化官能团包括但不限于活化酯基团、活化氨基甲酸酯基团、活化碳酸 酯基团和活化硫代碳酸酯基团。优选的活化基团选自式（(f-i)至（f-vi):
【主权项】
1. 用于预防、诊断和/或治疗关节疾病的聚合物前药。
2. 用于关节内注射的聚合物前药。
3. 在预防、诊断和/或治疗关节疾病中用于关节内注射的聚合物前药。
4. 权利要求1至3中任一项所用的聚合物前药， (i) 其中所述聚合物前药包含聚合物载体，所述聚合物载体包含至少一种聚合物，以及 (ii) 其中一个或多个生物活性部分通过可逆的前药接头部分可逆地连接于所述聚合 物载体。
5. 权利要求1至4中任一项所用的聚合物前药，其中所述聚合物载体是水溶性的。
6. 权利要求5所用的聚合物前药，其中所述聚合物载体包含线性、支化或树枝状的基 于PEG的聚合物，优选由线性、支化或树枝状的基于PEG的聚合物组成。
7. 权利要求1至4中任一项所用的聚合物前药，其中所述聚合物载体是水不溶性的。
8. 权利要求7所用的聚合物前药，其中所述聚合物载体包含基于PEG的水凝胶，优选由 基于PEG的水凝胶组成。
9. 药物组合物，其包含权利要求1至8中任一项所用的聚合物前药，和任选的一种或多 种药学上可接受的赋形剂，所述药物组合物 (a) 用于预防、诊断和/或治疗关节疾病，和/或 (b) 用于关节内注射。
10. 权利要求1和3至9中任一项所用的聚合物前药或药物组合物，其中所述关节疾 病选自感染性关节病变（M00-M03)、炎症性多关节病（M05-M14)、关节炎（M15-M19)、其它 关节病症（M20-M25)和系统性结缔组织病症（M30-M36)、背部病变（M40-M54)、软组织病症 (M60-M79)、骨病和软骨病（M80-M94)。
11. 权利要求1至10中任一项所用的聚合物前药或药物组合物，其中所述一个或多个 生物活性部分选自下组：（i)非留体抗炎药（NSAID)、调节疾病的抗风湿药（DMARD)、（iii) 皮质类固醇和（iv)生物制品。
12. 权利要求1至11中任一项所用的聚合物前药或药物组合物，其中所述一个或多个 生物活性部分是IL-lra。
13. 预防和/或治疗关节疾病的方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用治疗有 效量的权利要求1至12中任一项的聚合物前药或药物组合物的步骤。
14. 权利要求13的方法，其中所述聚合物前药或药物组合物通过关节内注射施用。
【专利摘要】本发明涉及用于治疗、预防和/或诊断关节疾病的聚合物前药和包含所述聚合物前药的药物组合物和医疗设备。
【IPC分类】A61K47-48, A61P19-02
【公开号】CN104755104
【申请号】CN201380053348
【发明人】D·费特尔, U·赫泽尔, K·斯普罗格, N·卡鲁扎, O·凯尔, G·迈特罗, H·拉乌
【申请人】阿森迪斯药物股份有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年10月8日
【公告号】CA2885169A1, EP2906245A1, WO2014056915A1