半乳凝集素-3的半乳糖苷抑制剂及其用于治疗肺纤维化的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新化合物、所述化合物作为药物以及用于制造用于治疗肺纤维化、如 哺乳动物中的特发性肺纤维化的药物的应用。本发明还涉及包含所述新化合物的药物组合 物。另外，本发明涉及肺部给予，特别是雾化器用于提供IPF的优化治疗的用途。
【背景技术】
[0002] 特发性肺纤维化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)代表巨大的全球健康负 担。它是未知病因的慢性疾病，其中重复的急性肺损伤引起进行性纤维化，其导致肺部结构 的破坏，使肺功能恶化与随之而来的呼吸衰竭和死亡。尽管特发性肺纤维化（IPF)是原型 的（典型的，archetypal)并且是肺纤维化的最常见的原因，但是众多呼吸系统疾病可以发 展成肺纤维化，并且这通常表示更差的预后。从诊断到死亡的中值时间是2. 5年，并且IPF 的发病率和患病率继续上升。它仍然是为数不多的呼吸系统疾病中的一个：对该疾病来说 没有有效的治疗方法，并且没有可靠的生物标志物来预测疾病进展。导致肺纤维化的机制 是不清楚的，但是集中于由于仍未知的原因造成的重复的上皮损伤的异常的伤口愈合。IPF 的特点是包括成纤维细胞/肌成纤维细胞的成纤维细胞灶，该成纤维细胞/肌成纤维细胞 显示出对纤维化细胞因子如转化生长因子-M(TGF-M)的增强的活化反应。考虑到IPF 对目前的抗炎治疗的许多情况无反应性，在成纤维细胞灶内的肌成纤维细胞代表潜在的新 的治疗靶点。存在对用于治疗特发性肺纤维化的药物的巨大的未满足的需求。
[0003] 肺纤维化的博来霉素模型是最好表征的啮齿动物模型并且是行业标准模型。博来 霉素处理引起氧化剂介导的DNA损伤并且诱导最初的肺部炎症，然后是2-4周内的进行性 纤维化。当在损伤的晚期阶段给予时，可以评估新化合物的抗纤维化潜能。
[0004] 在早前公开的专利申请中，已由当前的一些发明人描述了半乳凝集素抑制剂，尤 其Gal-3抑制剂。这些半乳凝集素抑制剂均未在博来霉素模型中测试。现有技术半乳凝集 素抑制剂中的一些具有以下通式：
[0005]如在TO/2005/113568 中描述的：
【主权项】
1. 一种用于肺部给予的组合物，其中，所述组合物包含式（I)的化合物
〇
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中，所述式（I)的化合物是为游离形式的双（3-脱 氧_3_ (3_氣苯基-1H-1, 2, 3_二挫-1-基）-β -D-半乳吡喃糖基）硫烧。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述式⑴的化合物是晶体形式。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述肺部给予是通过雾化器进行 的。
5. 根据权利要求4所述的组合物，其中，所述设备是雾化器，所述雾化器选自超声雾化 器或喷射式雾化器。
6. 根据权利要求4或5所述的组合物，其中，所述式（I)的化合物是在溶液中。
7. 根据权利要求4或5所述的组合物，其中，所述式（I)的化合物是在悬浮液如纳米悬 浮液中。
8. 根据权利要求4或5所述的组合物，其中，所述式（I)的化合物是脂质体制剂。
9. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述肺部给予是通过干粉吸入器 进行的。
10. 根据权利要求9所述的组合物，其中，所述式（I)的化合物作为纳米粒子存在。
11. 根据权利要求9所述的组合物，其中，所述式（I)的化合物是脂质体制剂。
12. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中，所述肺部给予是通过加压计量吸 入器进行的。
13. 根据权利要求12所述的组合物，其中，所述式（I)的化合物是在溶液中。
14. 根据权利要求12所述的组合物，其中，所述式（I)的化合物是在悬浮液如纳米悬浮 液中。
15. 根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，用于在治疗肺纤维化的方法中使用。
16. 根据权利要求15所述的组合物，其中，所述肺纤维化是IPF。
17. 根据权利要求1-5、7-16中任一项所述的组合物，其中，所述式（I)的化合物以合适 的粒径存在，所述合适的粒径选自具有0. 1 μ m和20 μ m之间的平均质量空气动力学直径， 如0·5μL?和ΙΟμL?之间、如ΙμL?和5μL?之间的MMAD的颗粒。
18. 根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是药物组合物。
19. 根据权利要求18所述的组合物，包含药学上可接受的添加剂。
20. -种用于肺部给予的设备，包含权利要求1-19中任一项所述的组合物。
21. 根据权利要求20所述的设备，其中，所述设备是雾化器或干粉吸入器。
22. 根据权利要求21所述的设备，其中，所述设备是雾化器，所述雾化器选自超声雾化 器或喷射式雾化器。
【专利摘要】本发明涉及用于肺部给予的通式(I)的化合物。式(I)的化合物适于治疗肺纤维化，如哺乳动物中的特发性肺纤维化。此外，本发明涉及用于治疗肺纤维化如人类受试者中的特发性肺纤维化的方法。
【IPC分类】A61M15-00, A61K31-7056, A61M11-00, A61P11-00, A61K9-00, A61K31-70
【公开号】CN104755088
【申请号】CN201380057194
【发明人】乌尔夫·尼尔松, 哈康·莱弗勒, 尼尔·亨德森, 塔里克·塞蒂, 艾利森·麦金农
【申请人】格莱克特生物技术公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年10月30日
【公告号】CA2884802A1, EP2914269A1