吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物的利记博彩app
【专利说明】吡咯并苯并二氮杂卓及其结合物
[0001] 本发明涉及吡咯并苯并二氮杂罩（吡咯并苯并二氮杂卓， pyrrolobenzodiazepines) (PBD)，尤其是这样的批咯并苯并二氮杂罩，其具有不稳定的C2 保护基团，形式为与细胞结合剂的接头。
【背景技术】
[0002] 吡咯并苯并二氮杂着
[0003] 一些吡咯并苯并二氮杂草丨（PBD)具有识别和键合于DNA的特定序列的 能力；优选的序列是PuGPu。第一 PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素（antramycin), 发现于 1965 年（Leimgruber，et al.，J. Am. Chem. Soc. ,87, 5793-5795 (1965); Leimgruber，et al.，J.Am.Chem.Soc·，87,5791-5793 (1965))。自那以后，已报道许多 天然存在的PBD,以及已开发用于各种类似物的10种以上的合成路线（Thurston, et al. , Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994) ；Antonow, D. and Thurston, D. E. , Chem. Rev. 2011 111 (4) ,2815-2864)。家族成员包括修道院霉素（abbeymycin)(Hochlowski,et Antibiotics, 40, 145-148 (1987))、契卡霉素（。11；[。&1115^;[11)(1(0111811；[，6七&1.，]\ Antibiotics, 37, 200-206 (1984))、DC-81(日本专利 58-180487 ;Thurston，et al. , Chem. Brit. , 26, 767-772 (1990) ；Bose,et al. , Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))> 甲基氛茵霉素（Kuminoto,et al.,J. Antibiotics, 33, 665-667(1980))、 新茴霉素 A 和 B(Takeuchi，et al.，J.Antibiotics, 29,93-96 (1976))、 porothramycin(Tsunakawa, et al. ,J.Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)) > prothracarcin(Shimizu, et al,J.Antibiotics, 29, 2492-2503(1982) ；Langley and Thurston，J.0rg.Chem.，52,91_97(1987))、西班米星（DC-102) (Hara，et al.，J. Antibiotics, 41，702-704(1988) ;Itoh,et al.，J. Antibiotics, 41，1281-1284(1988))、矛 霉素（sibiromycin) (Leber, et al.，J. Am. Chem. Soc.，110, 2992-2993 (1988))和托马霉素 (tomamycin) (Arima, et al.，J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))。PBD 具有以下一般结构 (通式结构）：
[0004]
【主权项】
1. 一种化合物，选自A:
C 以及其盐和溶剂化物。
2. -种化学式ConjA、ConjB或ConjC的结合物：
其中CBA表示细胞结合剂。
3. 根据权利要求2所述的结合物，其中，所述细胞结合剂是抗体或其活性片段。
4. 根据权利要求3所述的结合物，其中，所述抗体或抗体片段是针对肿瘤相关抗原的 抗体或抗体片段。
5. 根据权利要求3所述的结合物，其中，所述抗体或抗体片段是抗体，所述抗体结 合于一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体，所述肿瘤相关抗原或细胞表面受体选自 (1)-(88)： (1)BMPRlB； (2)E16 ； (3)STEAP1 ； ⑷0772P; (5)MPF； (6)Napi3b； (7)Sema5b； (8)PSCAhlg； (9)ETBR； (10)MSG783 ； (11)STEAP2 ； (12)TrpM4 ； (13)CRIPT0 ； (14)CD21 ; (15)CD79b; (16)FcRH2 ； (17)HER2 ； (18)NCA； (19)MDP； (20)IL20R-a； (21) 短小蛋白聚糖； (22)EphB2R； (23)ASLG659 ； (24)PSCA； (25)GEDA； (26)BAFF-R； (27)CD22 ; (28)CD79a; (29)CXCR5 ； (30)HLA-DOB； (31)P2X5 ； (32)CD72 ; (33)LY64 ； (34)FcRHl； (35)IRTA2 ； (36)TENB2 ； (37)PSMA-F0LH1 ； (38)SST； (38. 1)SSTR2 ； (38. 2)SSTR5 ； (38. 3)SSTR1 ； (38. 4)SSTR3 ； (38. 5)SSTR4 ； (39)ITGAV； (40)ITGB6 ； (41)CEACAM5 ； (42)MET； (43)MUC1 ； (44)CA9 ； (45)EGFRvIII； (46)CD33 ; (47) CD19 ; (48) IL2RA； (49) AXL； (50) CD30-TNFRSF8 ; (51) BCMA-TNFRSF17； (52) CT Ags - CTA； (53) CD174(Lewis Y)-FUT3 ; (54) CLEC14A； (55) GRP78 - HSPA5； (56) CD70 ; (57)干细胞特异性抗原； (58) ASG-5； (59) ENPP3； (60) PRR4； (61) GCC-⑶CY2C ; (62) Liv-l - SLC39A6； (63) 5T4； (64) CD56 -NCMA1 ; (65) CanAg； (66) F0LR1； (67) GPNMB； (68) TIM-1 -HAVCR1； (69) 1^-1/前列腺肿瘤革巴1\1;[11(1;[11-]\1;[11(1;[11/1^-1; (70) B7-H4 - VTCN1； (71) PTK7； (72) CD37 ; (73) CD138 - SDC1 ; (74) CD74 ; (75) Claudins - CLs ; (76) EGFR； (77) Her3； (78) R0N-MST1R； (79) EPHA2； (80) CD20 -MS4A1 ; (81)腱生蛋白C-TNC ; (82) FAP； (83) DKK-1； (84) CD52 ; (85) CS1-SLAMF7； (86) 内皮糖蛋白-ENG; (87) 膜联蛋白A1 -ANXA1 ; (88)V-CAM(CD106)-VCAM1。
6. 根据权利要求2至5中任一项所述的结合物，其中，所述抗体或抗体片段是半胱氨酸 工程抗体。
7. 根据权利要求2至6中任一项所述的结合物，其中，药物（D)对抗体（Ab)的药物负 载（P)是1至约8的整数。
8. 根据权利要求7所述的结合物，其中，p是1、2、3、或4。
9. 一种组合物，包含根据权利要求2至8中任一项所述的药物结合物化合物的混合物， 其中在抗体-药物结合物化合物的混合物中平均药物负载/抗体是约1至约8。
10. 根据权利要求2至8中任一项所述的结合物或根据权利要求9所述的组合物，用于 在治疗中使用。
11. 根据权利要求2至8中任一项所述的结合物或根据权利要求9所述的组合物，用于 在治疗主体的增生性疾病中使用。
12. 根据权利要求11所述的结合物或组合物，其中，所述疾病是癌症。
13. -种药物组合物，包含根据权利要求2至8中任一项所述的结合物或根据权利要求 9所述的组合物，以及药用稀释剂、载体或赋形剂。
14. 根据权利要求13所述的药物组合物，进一步包含治疗有效量的化疗剂。
15. 根据权利要求2至8中任一项所述的结合物或根据权利要求9所述的组合物在制 备用于治疗主体的增生性疾病的药剂中的应用。
16. -种治疗癌症的方法，包括给予患者权利要求14所述的药物组合物。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中，连同所述结合物一起，将化疗剂给予所述患 者。
18. -种制备根据权利要求2至8中任一项所述的结合物的方法，所述方法包括以下步 骤：使细胞结合剂与如在权利要求1中所限定的化合物A、B或C反应。
【专利摘要】一种化合物，其选自A、B和C、以及其盐和溶剂化物，以及其与细胞结合剂的结合物。
【IPC分类】A61K47-48, C07D487-04, A61P35-00, A61P39-00, C07D519-00
【公开号】CN104703630
【申请号】CN201380053485
【发明人】菲利普·威尔逊·霍华德
【申请人】斯皮罗根有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年10月11日
【公告号】CA2885315A1, EP2906248A1, US20140120118, WO2014057073A1